手性催化劑

手性是自然界的基本屬性之一，與生命休慼相關。近年來，人們對單一手性化合物（如手性醫藥和農藥等）及手性功能材料的需求推動了手性科學的蓬勃發展。手性物質的獲得，除了來自天然以外，人工合成是主要的途徑。外消旋體拆分、底物誘導的手性合成和手性催化合成是獲得手性物質的三種方法，其中，手性催化是最有效的方法，因為他能夠實現手性增殖。一個高效的手性催化劑分子可以誘導產生成千上萬乃至上百萬個手性產物分子，達到甚至超過了酶催化的水平。2001年，諾貝爾化學獎授予了三位從事手性催化研究的科學家Knowles、Noyori和Sharpless，以表彰他們在手性催化氫化和氧化方面做出的開拓性貢獻，同時也彰顯了這個領域的重要性以及對相關領域如藥物、新材料等產生的深遠影響。 ^[1] 

大家都知道有機化合物是含碳的化合物，一個碳原子的最外層上有四個電子，若以單鍵成鍵時，可以形成四個共價單鍵，共價鍵指向四面體的頂點，當碳原子連接的四個基團各不相同時，與這個碳原子相連接的四個基團有兩種空間連接方式，這兩種方式如同左右手，互為“鏡像”，也是不能完全疊合在一起的，因此，這樣的分子叫做“手性分子”。 這種構成手性關係的分子之間，把一方叫做另一方的“對映異構體”。許多有機化合物分子都有“對映異構體”，即是具有“手性”。

催化劑（catalyst）會誘導化學反應發生改變，而使化學反應變快或減減慢或者在較低的温度環境下進行化學反應。催化劑自身的組成、化學性質和質量在反應前後不發生變化；它和反應體系的關係就像鎖與鑰匙的關係一樣，具有高度的選擇性（或專一性）。一種催化劑並非對所有的化學反應都有催化作用，例如二氧化錳在氯酸鉀受熱分解中起催化作用，加快化學反應速率，但對其他的化學反應就不一定有催化作用。

而手性催化劑就是含有手性C原子的催化劑，它在一些合成放應中具有舉足輕重的作用。 ^[1] 

手性配體和手性催化劑是手性催化合成領域的核心，事實上手性催化合成的每一次突破性進展總是與新型手性配體及其催化劑的出現密切相關。2003年，美國哈佛大學Jacobsen在美國《Science》雜誌的視點欄目上發表論文，對2002年以前發展的為數眾多的手性配體及催化劑進行了評述，共歸納出八種類型的“優勢手性配體和催化劑（Privileged chiral ligands and catalysts）”。例如：2001年諾貝爾獎獲得者Noyori發展的BINAP系列手性催化劑就是其中一例。BINAP與金屬銠和釕形成的配合物已被證明是許多前手性烯烴和酮的高效催化劑，其中，BINAP的釕-雙膦/雙胺催化劑成功地解決了簡單芳基酮的高效、高選擇性氫化，催化劑的TOF高達60次/秒（即一個催化劑分子每秒可以催化轉化60個底物分子），TON高達230萬（即一個催化劑分子總共可以催化轉化230萬個底物分子），是目前最高效的手性催化劑體系。 ^[2] 

迄今為止，已經實現的手性催化反應只佔到全部發現的有機反應中的絕少一部分，即使對於比較成熟的手性催化氫化和氧化反應來説，仍然還存在許多有待解決的問題。而對於手性催化碳-碳鍵形成反應，缺乏高效的手性催化劑或催化劑的效率低是一個普遍性的問題。近年來，各國科學家通過新型配體的設計，發展了新的手性催化體系，在金屬配合物手性催化反應中取得了一系列重要進展。例如：Yamamoto等人以金屬配合物作為路易斯酸催化劑在手性催化反應中取得了很好的結果，並提出組合酸催化劑的概念。 ^[2] 

生物催化是利用生物催化體系（如細胞或酶）催化的反應過程，他是迄今為止人們所知的最高效和最具有選擇性的温和催化反應體系，也是一個環境友好的體系。這一方法不僅可以得到純度高、量大的產物，而且可以獲得很多常規方法難於合成的包括手性醫藥、農藥及其中間體在內的手性化合物，從而克服化學合成中的困難和彌補化學合成的不足。近十幾年來，各國科學家在生物催化的氧化還原、環氧化合物的開環、羰基化合物的氰醇化、以及腈的水解等反應方面取得了重要的進展，同時在工業應用上也獲得了很大的成功。1997年，Reetz等發展了利用定向進化方法制備和篩選高效、高選擇性生物催化劑的新方法。最近，Reetz和Ward等通過將具有催化活性的金屬催化劑植入到宿主蛋白，發展了人造金屬酶（artificialmetalloenzyme）催化體系。這種酶與金屬催化劑體系的融合與組合綜合了酶和金屬催化的優點。 ^[2] 

有機小分子手性催化作為繼酶催化和金屬催化之後的第三類手性催化反應，近年來得到了很大的發展，成為手性催化研究的一個新熱點，有學者稱現在是“手性有機小分子催化的黃金時代”。手性酮催化烯烴的環氧化反應是早期有機小分子催化反應的代表之一，楊丹和史一安等分別作出了出色的工作，特別是史一安發展的以天然糖為原料的手性酮催化劑，是目前最成功的具有廣普底物適用性的有機小分子催化體系，被稱“史環氧化反應（Shi Epoxidation）”。2000年，自List和Barbas等報道了脯氨酸催化的分子間不對稱aldol反應、MacMillan等報道了手性咪唑啉酮催化的不對稱Diels-Alder反應以後，有機小分子手性催化在國際上得到迅速的發展。目前，在設計合成新型有機小分子催化劑的基礎上，已成功實現了包括adol、Diels-Alder、Friedel-Crafts、Baylis-Hillman、Mannich、Michael加成、硅氰化、鹵化、胺化、胺氧化、環氧化、Biginelli反應、以及膦氫化等反應在內的多種類型的手性催化反應。 ^[2] 

均相手性催化具有高效、高對映選擇性和反應條件温和等特點，但在大多數情況下，催化劑的用量都在1%～10%（摩爾分數），因此要實現這些催化反應在工業上的應用，必須解決昂貴催化劑的回收與再利用問題。此外，對於醫藥等化工產品來説，絕少量的有害金屬（催化劑）殘留也是不允許的。因此，圍繞解決手性催化劑的穩定性、催化效率以及實用性等問題，均相催化劑的負載化是一個有待解決的核心科學問題。針對傳統負載催化劑的不足，以及隨着組合化學、綠色化學、超分子化學等新興學科的迅速發展，負載均相催化劑的研究得到了迅猛的發展。目前，已建立和發展了多種均相催化劑的負載與分離新方法、新概念，如納米孔中的催化反應、有機-無機組裝體催化體系、金屬有機骨架（MOF）催化體系、負載液膜催化體系、自負載催化劑、樹狀大分子催化劑、以及温控相變催化體系等。最近，包括美國《化學綜述》雜誌在內的多種國際知名期刊均以專輯的形式介紹了該研究領域取得的最新成果。 ^[2] 

隨着對手性催化研究的逐步深入，化學家在不斷地總結和發展一些新概念和新方法，一方面可以進一步提高手性催化的效率，另一方面，也為認識手性起源和手性催化的規律提供了新的線索和思路，為新型手性催化劑和新的手性催化反應的設計提供了理論指導。比如Kagan等提出的非線性效應、Noyori等提出的不對稱放大、Yamamoto與Faller提出的“不對稱毒化”、以及Mikami提出的“不對稱活化”等概念曾為設計手性催化劑提供了全新的思路。此外，還包括Soai等提出的“不對稱自催化”和Sharpless等提出的“配體加速的催化反應”等。這些概念和最近提出的“組合不對稱催化”、“超分子手性催化”等成為了國內外手性催化研究的熱點。 ^[2] 

綜上所述，手性催化研究在過去幾十年中已經取得了巨大的成功，是目前化學學科最為活躍的研究領域之一。近年來，包括我國研究人員在內的科學家又在製備新型手性催化劑、發展新的高效的手性催化反應、以及相關新概念和新方法等研究方面取得了新的重要進展。但總體而言，實用和高效的手性催化合成方法依然處於發展的初期階段，真正在手性工業合成中得到應用的技術還十分有限。2001年諾貝爾獎獲得者Noyori教授指出：“未來的合成化學必須是經濟的、安全的、環境友好的以及節省資源和能源的化學，化學家需要為實現‘完美的反應化學’而努力，即以100%的選擇性和100%的收率只生成需要的產物而沒有廢物產生”。手性催化合成作為實現“完美合成化學”的重要途徑之一，目前還有許多科學問題有待解決，比如：1）手性催化劑的立體選擇性及催化效率問題；2）手性催化劑結構的創新性問題，也就是具有自主知識產權的、新型高效的手性催化劑的創制問題；3）受限環境中手性誘導的規律性問題；4）手性誘導過程中多因素控制的複雜性問題等。當然還包括關於生命起源中手性的起源和均一性等重大基本科學問題。其中，手性催化劑是手性催化研究中的最核心科學問題。目前對於手性催化劑的研究，還缺乏系統的理性指導以及規律性可循，手性催化劑及高效催化反應的開發大都憑藉經驗、運氣和堅持不懈努力。因此，要實現手性催化反應的高選擇性、高效率，需要從基礎研究入手，通過理論、概念和方法的創新，解決這一挑戰性問題。 ^[2]