嵇汝運

嵇汝運(5張)

1918年4月24日，嵇汝運出生於江蘇省松江縣（現屬上海市松江），自小聰敏，勤奮好學。

1934年，從江蘇省松江中學初中畢業後，進入江蘇松江高級應用化學科職業學校。

1937年，畢業於江蘇省立松江高級應用化學科職業學校。

1937年—1941年，就讀於國立中央大學化學系，並獲得理學士學位。

1941年—1946年，擔任航空委員會成都電信器材修造廠代理股長，從事電化學方面的科研和生產工作。

1946年—1947年，擔任中央工業試驗所技士，從事油脂化學試驗工作。

1947年，考取留美公費實習生，先在美國NOPCO化學公司的試驗室實習，學習從油脂製取維生素及分析工作，半年後，他通過中英庚款基金會留英的全國統考，獲得繼續深造的機會，轉入英國伯明翰大學化學系主修生物化學。

1947年—1950年，就讀於英國伯明翰大學化學系，研究生畢業，並獲得理學博士學位。

1950年—1953年，擔任英國伯明翰大學藥理系研究員，在神經系統藥物研究領域進行探索研究和教學實踐。

1953年—1960年，擔任中國科學院上海藥物研究所副研究員。

1957年，加入中國民主同盟 ^[5]  。

1960年，擔任中國科學院上海藥物研究所研究員。

1978年—1984年，擔任中國科學院上海藥物研究所副所長。

1980年，當選為中國科學院學部委員（院士）。

1984年，因年齡關係退出所領導崗位後，仍擔任“量子化學在藥物研究中的應用”課題組組長。

2010年5月15日9時20分，因病醫治無效，在上海華東醫院逝世，享年92歲 ^[6]  。

嵇汝運在中國國外留學期間研究神經系統藥物化學，發現了一種比普魯卡因的局部麻醉作用強10餘倍的新藥。回國後研究試驗成功新藥巰銻鈉，對血吸蟲有一定的殺滅作用，並在疫區試用過。在金屬解毒藥研究中，參加創制了新藥二巰基丁二酸鈉，對銻、砷、汞等多種金屬有解毒作用。合成的南瓜子中防治寄生蟲病有效成分南氨酸的研究，引起了中國國外的重視。與合作者共同創制了新藥硫溴酚，對家畜肝片吸蟲病有優良療效。在量子藥物學方面，對藥物的化學結構與藥效關係正在進行系統研究 ^[7]  。

1958年，嵇汝運開展了神經系統藥物研究課題，合成了近百種實驗藥物，為上海藥物研究所神經藥理研究的開創和發展，起了關鍵性的作用。1961年，嵇汝運領導高血壓藥物的合成研究工作，合成了數十種實驗藥物，並進行了各種藥理試驗，這項研究直至1966年末因“文化大革命”而被迫停止。

1953年，嵇汝運回國後，在上海藥物研究所所長趙承嘏的帶領下，同高怡生等一起根據國家的需要從事藥物研究工作，開創了新藥合成研究的新領域。針對當時血防工作的迫切需要，嵇汝運領導課題組開展了血吸蟲病藥物研究的工作，合成了百餘種抗血吸蟲病和寄生蟲病實驗藥物。為了研製制服血吸蟲病的有效藥物，他領導研究組的其他科技人員，提取到一種新的防治寄生蟲病的有效氨基酸——南瓜子氨酸，並將其人工合成，從而使此藥得以大量製取。嵇汝運課題組設想用螯合劑二巰基丁二酸和銻製備銻劑，既可保留銻劑的治療效果又可減少銻在體內的蓄積，他們試驗成功了血吸蟲病新藥巰銻鈉，被廣泛應用於解救金屬中毒病人並載入《中國藥典》。此外，他們還試製成功一種治療家畜肝片吸蟲病新藥硫溴酚，並於1966年通過鑑定 ^[8]  。

嵇汝運領導的全所抗瘧藥協作小組，從二氫青蒿素出發進行結構改造，合成了醚型和酯型青蒿素衍生物300餘個。經藥理篩選發現其中數十個化合物的抗瘧活性優於青蒿素，有的活性可高出30餘倍。其中一種SM－224被命名為蒿甲醚，經過上海藥物研究所及昆明製藥廠的通力協作，於1981年通過鑑定，並獲上海市重大科技成果二等獎，於1988年9月通過衞生部作為第一類新藥評審。這是上海藥物研究所第一個由國家通過的第一類新藥。在青蒿素衍生物的研究過程中，經嵇汝運聯繫，使該項目獲得了世界衞生組織（WHO）的資助，並通過WHO擴大了與中國國外的交流。與此同時，嵇汝運還指導研究生進行青蒿素水溶性類似物的研究 ^[9]  。

1977年，嵇汝運領導了心血管藥物合成組，對常咯啉進行了一系列的結構改造，合成了多個系列的數十個常咯啉類似物，初步探明瞭它們的構效關係。這些工作不但為心血管藥物的深入研究打下了良好基礎，而且也對常咯啉及其類似物的藥理研究作出了重要貢獻 ^[10]  。

1976年，嵇汝運帶領其他科研人員突擊合成當時中國國外闡明的腦內微量物質腦啡肽。上海藥物研究所藥理室使用他們提供的腦啡肽開展“腦啡肽和腦內神經遞質與針刺鎮痛關係”的基礎研究，獲1980年中國科學院重大成果二等獎。在開始合成腦啡肽時，中國國外尚未報道合成路線，嵇汝運應用新的液相合成方法成功地合成了二個腦啡肽 ^[11]  。

嵇汝運為了支持膽鹼能受體藥理研究工作的開展，組織了科技人員對東莨菪鹼進行了結構改造，合成了酯類和醚類衍生物60多個，供上海藥物研究所藥理室開展受體及受體亞型的研究，獲得了具有較高學術水平的藥理試驗結果 ^[11]  。

1979年起嵇汝運組織科技人員對加錫果寧進行了全合成研究，為藥理與臨牀研究提供了充足的試驗用藥。他們為尋找新型作用於神經系統的藥物，以加錫果寧為先導化合物，根據定量藥物設計的基本原理，採用Topliss和Auste1系統藥物設計的實驗方法，合成了一系列加錫果寧類似物，其中不少化合物對中樞神經抑制作用明顯強於加錫果寧。這項工作曾與河南省醫藥工業研究所合作，獲1984年河南省衞生廳科技成果二等獎。此外，嵇汝運還指導博士生完成石杉鹼甲全合成工作，該藥有助於恢復老年患者記憶功能 ^[11]  。

嵇汝運領導的量子化學課題組在短短十年間，研究了從量子化學的角度解釋青蒿素類似化合物的取代基與抗瘧作用間的關係，研究了順鉑類藥物的量子藥理學作用，以及四氫巴馬汀類藥物從量子化學計算探討其藥效構象等課題，並取得了令人矚目的成果。嵇汝運悉心指導研究生深入研究了量子化學分子軌道理論中計算最精確、耗費計算機機時最長的從頭計算方法的S．P．D．軌道快速積分技術，並編寫了FORTBAN－N語言的通用程序MQM81和MQM82程序，在保持滿意的計算精度的基礎上，使耗費大量計算機機時的雙電子排斥積分的計算量從分子基函數總數的4次方降為大約2次方的數量級。1983年以來，這一程序在全國20餘所高校和研究所使用。這一成果為中國量子化學特別是量子生物學研究和教學中能較廣泛地使用從頭計算方法提供了較為便利的工具 ^[11]  。

嵇汝運還研究了贗勢價電子從頭計算技術，設計並通過了贗勢法計算機通用程序——MP83。這一程序可應用於包含f軌道的至氡原子為止的各類原子計算。其中自行推算出的第六週期原子軌道的STO—GTO展開係數和軌道指數，中國國內外尚無其他文獻報道。嵇汝運指導研究生並領導課題組完成了用從頭計算法、贗勢法、半經驗CN凹/2方法計算分子靜電勢的全部數學推導，並編制了相應的計算機程序ESP、MPESP、CMEP。這些程序不但成為該組進行量子藥物學研究的常用工具，而且已被全國不少單位所採用。他們還編制了適合微型計算機使用的量子化學程序集。它包括了簡單分子軌道方法HMO、EHMO法，半經驗自洽場迭代的P．P．P．法、CHDO/2法、INDO法、MINDO/1、MIN－DO/2法以及座標轉換、多元線性非線性迴歸法等11個程序。這些程序用BASIC語言編制，採用人機對話的直觀輸入輸出方法 ^[11]  。

嵇汝運計算了神經遞質組胺及其衍生物的Nτ－H型陽離子，探討了組胺和不同受體亞型H1和H2的相互作用；計算了多環芳烴最終致癌物構型效應，闡明瞭平伏鍵型將導致很強的致癌活性。這二項研究分別於1981年和1982年完成，是中國國內首次應用量子化學從頭計算法研究藥物和生物分子的成果。他們用贗勢價電子從頭計算法研究了Pt（NH3）2Cl2的構型與抗癌活性的關係，闡明瞭鉑配合物產生抗癌活性的關鍵是必須在構型上符合與受體結合的要求。此外，嵇汝運領導科技人員應用量子化學方法中的經驗和半經驗分子軌道方法對上海藥物研究所近年來自行合成開發的藥物系列進行計算，如抗瘧新藥青蒿素及其衍生物、抗心律失常新藥常咯啉及類似物，二苯硫醚類化合物，α、β不飽和環酮平喘藥物以及雙哌嗪二酮類抗腫瘤化合物與四氫原小檗鹼同類物。在藥物的電子結構與藥效關係之間均獲得了不少可供進一步合成有效化合物的有用信息 ^[11]  。

嵇汝運早在20世紀60年代末就瞭解到，中國國外興起的藥物定量構效關係的研究，必將使藥物設計產生自定性向定量轉變的變革，因而在開展量子化學研究的同時，不失時機地抓緊進行QSAR研究。他領導課題組編制了通用程序，首先對青蒿素衍生物進行了研究，得到了其抗瘧活性與化合物油水分配係數成拋物線相關的良好線性方程，並得出在油水分配係數LogP值等於3．0附近，應具有最高活性。這一結果對進一步合成很有參考價值，也是中國國內首次發表的QSAR研究成果。此後，QSAR研究逐步成為上海藥物研究所進行藥物設計的常用工具之一。已對強效鎮痛劑芬太尼衍生物、3－甲基芬太尼衍生物、加錫果寧類似物及THPB等系列化合物進行了QSAR研究，分別獲得了有價值的結果 ^[11]  。

運用理論方法進行藥物分子設計嵇汝運認為研究和掌握理論方法，目的在於設計和開發新藥。早在量子化學課題組建立時，他就配備了合成研究力量。爾後，他指導研究生在進行加錫果寧類似物的合成研究中，就開始採用近年來國際上發展起來的理論指導下的藥物設計方法，逐步改變“泛泛合成，隨機篩選”的傳統方法，以提高新藥開發的效率。他們採用全合成——結構改造——理論估算——類似物合成——QSAR研究——進一步合成的方法，在較短的時間內找到活性高出先導化合物10倍的化合物。嵇汝運在指導博士生進行“雙哌嗪二酮類抗腫瘤藥物的理論計算及構效關係研究”過程中，用理論研究指導藥物分子設計的思路十分明確，逐步形成理論研究——分子設計——合成——藥理研究互相配合的新的藥物設計模式和方法 ^[11]  。

截至2010年5月，嵇汝運先後發表了200多篇學術論文，出版了20多部學術著作 ^[12]  。

嵇汝運. 幾種Mannich鹼縮氨基脲的製備及遞降[J]. 化學學報, 1954, 20(2):118-127.

嵇汝運. 雙甲苯氧基烷烴雙季銨鹽[J]. 化學學報, 1959(02):22-27.

嵇汝運, 池志強. 西德與瑞士藥學科研一瞥[J]. 中國藥學雜誌, 1980, 15(5):39-40.

嵇汝運. 藥物的受體[J]. 自然雜誌, 1983(09):47-52.

嵇汝運. 腎上腺素神經β受體阻滯藥的新進展[J]. 國外醫學：藥學分冊(1):1-7.

嵇汝運. 我國藥物化學與國際先進水平的差距[J]. 中國藥學雜誌, 1991, 26(10):578-582.

嵇汝運, 陳凱先, 吳吉安, et al. 量子藥理學在藥物分子設計中的應用[J]. 自然科學進展, 1991(1):3-12.

嵇汝運. 立體結構對藥物作用的影響[J]. 天津藥學, 1993(02):3-11.

嵇汝運. 計算機輔助藥物設計研究[J]. 中國藥學雜誌, 1997(11):674-677.

嵇汝運. 改造與創新——論改造中草藥成分的化學結構以開發創新藥物[J]. 中國處方藥, 2003(01):37-40.

嵇汝運. 消炎鎮痛藥的效用與風險[J]. 中國處方藥, 2005(9):8-11.

嵇汝運. 臨牀藥師要關注藥物的代謝轉化[J]. 藥學服務與研究, 2006(05):11-18.

截至2010年5月，嵇汝運先後獲得多項國家和中國科學院自然科學獎、國家技術發明獎 ^[12]  。

嵇汝運從在上海藥物研究所早期工作起，就注意並倡導化學與藥理學相互靠攏，主張化學家和藥理學家就開發新藥研究經常交流思想，相互切磋 ^[13]  。

20世紀80年代，嵇汝運從廣泛收集到的資料中選編材料，經反覆修改後，撰寫成《化學藥理學》教材 ^[14]  。

嵇汝運重視對青年的提攜和培養，他在上海藥物研究所親自授課，擔任研究生《高等藥物化學》主講教師 ^[15]  。

嵇汝運在上海藥物研究所創立“量子化學在藥物研究中的應用”課題組，抽調了科技人員，並首次招收量子藥物學專業的碩士研究生和博士研究生 ^[11]  。

嵇汝運在“文革”後招收的第一個研究生——陳凱先於1999年當選為中國科學院院士。他與陳凱先聯合招收的博士研究生——蔣華良於2017年當選為中國科學院院士 ^[16]  。

嵇汝運竭盡全力為祖國科技事業的發展而潛心研究、努力工作，對待科研精益求精、不畏艱辛、勇於探索，為中國藥物化學研究、新藥合成研究和藥學教育事業的發展做出了卓越的貢獻。先生博聞強記，學識淵博，具有傑出科學家的遠見卓識和不斷進取的精神；先生為自己熱愛的藥學科學事業奉獻了一生，是中國藥物化學研究領域的卓越領導者和組織者之一 ^[14]  。（中國科學院上海藥物研究所評）

嵇先生畢生致力新藥研究，在抗血吸蟲病新藥、金屬解毒藥物、抗瘧疾新藥、抗心律失常藥物和抗感染新藥等方面成果卓著 ^[19]  。（《文匯報》評）

2018年4月12日，在中國科學院上海藥物研究所內，從北京、南京、貴州等地趕來的醫藥界人士相聚，共同紀念中國藥學大師嵇汝運院士（1918年-2010年）誕辰百年 ^[17]  。