奧美沙坦酯片

奧美沙坦酯
　　奧美沙坦酯的化學名稱 ：2，3-二羥基-2-丁烯基 4-(1-羥基-1-甲乙基)-2-丙基-1-[對-(鄰-1H-四唑-5-苯基)苄基]咪唑-5-羧酸酯，環2，3-碳酸。
　　分子式 ：C₂₉H₃₀N₆O₆，
　　分子量 ：558.59。

本品為白色薄膜衣片，除去包衣後顯白色。

本品適用於高血壓的治療。

20mg

劑量應個體化。作為單一治療的藥物，通常推薦起始劑量為20 mg，每日1次。對經2周治療後仍需進一步降低血壓的患者，劑量可增至40 mg。
　　劑量大於40 mg未顯示出更大的降壓效果。當日劑量相同時，每日2次給藥與每日1次給藥相比沒有顯示出優越性。
　　無論進食與否本品都可以服用。本品可以與其他利尿劑合用，也可以與其他抗高血壓藥物聯合使用。
　　對老年人、中度到明顯的肝腎功能損害(肌酐清除率[40 mL/分鐘)的患者服用本品，無需調整劑量(見【藥代動力學】之特殊人羣)。
　　對可能的血容量不足的患者(如 ：接受利尿劑治療的患者，尤其是那些腎功能損害的患者)必須在周密的醫學監護下使用奧美沙坦酯，而且可以考慮使用較低的起始劑量。

在多達3275例患者的對照臨牀試驗中評價了奧美沙坦酯的安全性，其中約900例患者至少接受了6個月的治療，525例以上患者至少接受了1年的治療。結果顯示，奧美沙坦酯有很好的耐受性，不良事件發生率與安慰劑組相似。不良事件通常輕微且短暫，並與劑量、性別、年齡及種族差異無關。
　　在安慰劑對照臨牀試驗中，接受奧美沙坦酯治療的患者中唯一的1項發生率大於1%且高於安慰劑治療組的不良事件是頭暈(3%對1%)。
　　發生率與安慰劑組相似，大於1%的不良事件有 ：背痛、支氣管炎、肌酸磷酸激酶升高、腹瀉、頭痛、血尿、高血糖症、高甘油三酯血癥、流感樣症狀、咽炎、鼻炎和鼻竇炎。
　　咳嗽的發生率在安慰劑組(0.7%)和奧美沙坦酯組(0.9%)患者中相似。
　　發生率與安慰劑組相似，低於1%大於0.5%的不良事件有 ：胸痛、乏力、疼痛、外周性水腫、眩暈、腹痛、消化不良、腸胃炎、噁心、心動過速、高膽固醇血癥、高脂血症、高尿酸血癥、關節疼痛、關節炎、肌肉疼痛、骨骼疼痛、皮疹和麪部水腫等。上述不良事件是否與服用本品有關尚不明確。
　　實驗室檢查結果 ：在臨牀對照試驗中，具有重要臨牀意義的實驗室參數的變化與奧美沙坦酯極少具有相關性。
　　血紅蛋白和血細胞比容 ：偶見血紅蛋白和血細胞比容略有下降(分別平均下降了大約0.3 g/dL和0.3體積百分比)。
　　肝功能檢查 ：偶見肝臟酶上升和/或血膽紅素上升，但會自行恢復正常。
　　既往的市場經驗 ：罕見有血管緊張素II受體拮抗劑引起橫紋肌溶解症的報道。

對本品所含成份過敏者禁用。

腎動脈狹窄 有報道稱 ：ACE抑制劑可能使單側或者雙側腎動脈狹窄患者的血肌酐或者血尿素氮(BUN)升高，但還沒有在此類患者中長期使用本品的經驗，但是可能會出現類似的結果。
　　腎功能損害 在那些腎功能依賴於腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性的患者中(如嚴重的充血性心力衰竭患者)使用ACE抑制劑和AT1受體拮抗劑，可能出現少尿和/或進行性氮質血癥、急性腎功能衰竭和/或死亡(罕見)。在此類患者中使用奧美沙坦治療預期也可能有類似的結果。
　　胎兒/新生兒發病和死亡 對D類妊娠(第II期和第III期)，直接作用於腎素-血管緊張素系統(RAS)的藥物與胎兒和新生兒的損傷有關，包括低血壓、新生兒顱骨發育不全、無尿症、可逆轉或者不可逆轉的腎功能衰竭和死亡。也有羊水過少、早產、子宮內生長遲緩和動脈導管未閉的報道，儘管目前尚不清楚是否與用藥有關。一旦發現妊娠，應當儘快停止使用本品。如果必須用藥，應當告知這些孕婦關於藥物對她們胎兒的潛在危害，並進行系列超聲波檢查來評估羊膜內的情況。
　　曾經在子宮內與血管緊張素II受體拮抗劑接觸過的嬰兒應密切監測其血壓過低、少尿和高血鉀的情況，必要時作適當的治療。
　　血容量不足或者低鈉患者的低血壓 血容量不足或低鈉患者(例如那些使用大劑量利尿劑治療的患者)，在首次服用本品後可能會發生症狀性低血壓，必須在周密的醫療監護下使用該藥治療。如果發生低血壓，患者應仰卧，必要時靜脈滴注生理鹽水。一旦血壓穩定，可繼續用本品治療。
　　肝、腎功能不全患者 中度至顯著腎功能不全(肌酐清除率<40 mL/分鐘)患者或者中度至顯著肝功能不全患者無需調整劑量(見【藥代動力學】之特殊人羣)。

當孕婦在懷孕中期和後期用藥時，直接作用於腎素-血管緊張素系統的藥物可引起正在發育的胎兒損傷，甚至死亡。一旦發現妊娠，應當儘快停止使用本品。
　　目前沒有孕婦使用本品的臨牀經驗。
　　目前尚不清楚奧美沙坦是否可以經母乳分泌，但哺乳大鼠的乳汁中有少量分泌。因為對哺乳新生兒有潛在的不良影響，必須考慮藥物對母親的重要性以決定終止哺乳或者停藥。

尚未建立兒童用藥的安全性和有效性數據。

臨牀試驗中，沒有觀察到本品在老年患者與年輕患者之間藥效或者安全性方面的總體差異，老年患者服用本品不需調整劑量。但是不能排除某些年齡較大的個別患者敏感性較高的可能。

奧美沙坦酯不通過肝臟細胞色素P450系統代謝，對P450酶沒有影響。因此，不會出現與這些酶抑制、誘導或者代謝相關的藥物相互作用。
　　在健康受試者中合併應用地高辛或者華法令沒有明顯的藥物相互作用，合併應用抗酸劑[Al(OH)3/Mg(OH)2]也沒有明顯改變奧美沙坦的生物利用度。

人體藥物過量的資料有限。藥物過量最可能的表現是低血壓和心動過速。如果副交感神經系統(迷走神經)興奮可能會出現心動過緩。如果出現症狀性低血壓，應該給予適當治療及支持治療。奧美沙坦是否可以通過血液透析清除尚未知。

藥理作用 在血管緊張素轉化酶(ACE，激酶II)的催化下，血管緊張素I(Ang I)轉化形成血管緊張素II(Ang II)。血管緊張素II是腎素-血管緊張素系統的主要升壓因子，其作用包括收縮血管、促進醛固酮的合成和釋放、刺激心臟以及促進腎臟對鈉的重吸收。
　　奧美沙坦酯是一種前體藥物，經胃腸道吸收水解為奧美沙坦。奧美沙坦為選擇性血管緊張素II 1型受體(AT1)拮抗劑，通過選擇性阻斷血管緊張素II與血管平滑肌AT1受體的結合而阻斷血管緊張素II的收縮血管作用，因此它的作用獨立於Ang II合成途徑之外。奧美沙坦與AT1的親和力比與AT2的親和力大12500多倍。
　　利用ACE抑制劑阻斷腎素-血管緊張素系統(RAS)是許多治療高血壓藥物的一個機制，但ACE抑制劑也同時抑制了緩激肽的降解，而奧美沙坦酯並不抑制ACE，因此它不影響緩激肽，這種區別是否有臨牀相關性尚不清楚。
　　對血管緊張素II受體的阻斷，抑制了血管緊張素II對腎素分泌的負反饋調節機制。但是，由此產生的血漿腎素活性增高和循環血管緊張素II濃度上升並不影響奧美沙坦的降壓作用。
　　臨牀研究 7個安慰劑對照、給藥劑量範圍為2.5-80 mg、療程為6-12周的臨牀試驗，總共研究了2693例原發性高血壓患者(2145例服用奧美沙坦酯，548例服用安慰劑)，證實每日1次奧美沙坦酯可降低舒張壓和收縮壓，血壓峯值和血壓谷值都有統計學意義的顯著性降低。奧美沙坦酯的降壓作用與劑量呈相關性。每日20 mg奧美沙坦酯可使坐位血壓谷值較安慰劑多下降約10/6 mmHg ；每日40 mg奧美沙坦酯可使坐位血壓谷值較安慰劑多下降約12/7 mmHg。
　　每日1次口服奧美沙坦酯片，降壓效果可維持24小時，收縮壓和舒張壓下降的谷-峯比值在60-80%。降壓作用在1周內起效，在2周後達到明顯的效果。並可在長達1年的治療中維持相同的降壓效果，且不會出現耐藥。停藥後不出現血壓反跳。年齡和性別並不影響奧美沙坦酯的降壓作用。奧美沙坦酯與氫氯噻嗪合用可增強降血壓效果。
　　毒理研究 在小鼠和大鼠急性毒性實驗中，單次口服給藥最大劑量達2000 mg/kg時，仍沒有致死結果出現。狗的最小致死劑量大於1500 mg/kg。
　　未見致癌性、致畸性、致突變性、生殖毒性和遺傳毒性。

無論奧美沙坦酯單次口服給藥(最大劑量至320 mg)或多次口服給藥(最高劑量可至80 mg/次)，奧美沙坦均呈線性藥代動力學特性。在3-5天之內可以達到穩態血藥濃度，每日1次給藥血漿內無蓄積。
　　吸收 奧美沙坦酯口服後經胃腸道吸收，迅速、完全地去酯化水解為奧美沙坦，絕對生物利用度大約是26%。口服給藥1-2小時之後即達血藥峯值濃度。進食不影響奧美沙坦的生物利用度。
　　分佈 奧美沙坦的血漿蛋白結合率高達99%，不穿透紅細胞，穩態分佈容積約為17升。
　　大鼠實驗中，奧美沙坦不易通過血腦屏障，但可通過胎盤屏障並分佈到胎鼠中，也可少量分佈於大鼠乳汁之中。
　　代謝和排泄 奧美沙坦酯迅速、完全地轉化為奧美沙坦後，不再進一步代謝。奧美沙坦按雙相方式被消除，最終消除半衰期約為13小時，總血漿清除率是1.3 L/小時，腎清除率是0.6 L/小時。大約有35-50%吸收的藥物從尿液中排出，其餘經膽汁從糞便中排出。
　　特殊人羣的藥代動力學
　　兒童 ：還沒有在18歲以下人羣中進行奧美沙坦藥代動力學研究。
　　老年人 ：奧美沙坦的最大血漿濃度在年輕成人和老年人(≥65歲)中相似。在多次用藥的老年人中觀察到了奧美沙坦的輕度蓄積 ；平均穩態藥時曲線下面積(AUC_ss)在老年人中要高33%，相應的腎清除率(CLR)則減少30%。
　　肝功能不全 ：中度肝功能損害患者的AUC和最大血藥濃度(C_max)都增高，AUC增加了約60%。
　　腎功能不全 ：嚴重腎功能損害(肌酐清除率小於20 mL/分鐘)的患者多次給藥後的藥時曲線下面積(AUC)大約為腎功能正常人的3倍。沒有對接受血液透析的患者進行研究。

遮光，密封保存。

36個月。 ^[1]