多帕菲

本品主要成份為多西他賽,，其化學名稱為: ｛2aR-[2aα,4β,4aβ,6β,9α(αR*,βS*),11α,12α,12aα,12bα]｝-β-｛[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基｝-α-羥基苯丙酸[12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氫-4,6,11-三羥基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亞甲基-1H-環癸五烯並[3,4]苯並[1,2-b]氧雜丁環-9-基]酯。

化學結構式：

分子式：C₄₃H₅₃NO₁₄

分子量：807.88

輔料名稱：檸檬酸，吐温-80，乙醇

本品為黃色至棕黃色澄明油狀液體。

1.適用於局部晚期或轉移性乳腺癌的治療。

2.適用於局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的治療，即使是在以順鉑為主的化療失敗後。

（1）0.5ml：20mg；(2)1ml：40mg

多西他賽只能用於靜脈滴注。所有病人在接受多西他賽治療前均必須口服糖皮質激素類藥物，如地塞米松，在多西他賽滴注一天前服用，每天16mg，持續至少3天，以預防過敏反應和體液瀦留。

多西他賽的推薦劑量為70-75mg/m2，靜脈滴注一小時,每三週一次。

1）若從冰箱中取出所需數目的多西他賽，需在室温下放置5分鐘。

2）用一裝有針頭的刻度注射器將與多西他賽注射液對應的溶劑吸出。

3）將裝藥液的瓶子傾斜,將注射器中全部溶劑注入對應的多西他賽注射液瓶中。

4）拔出針管及針頭,手工反覆倒置混合至少45秒,不能搖動。

5）將混合後的藥瓶室温放置5分鐘，然後檢查溶液是否均勻澄明（由於處方中含吐温-80，放置5分鐘後通常還會有泡沫）。此預注射液應於配製後立即使用。然而其理化性質表明不論是在2-8℃或室温保存，預注射液的穩定性為8小時。

1）病人所需劑量可能要超過一瓶預注射液的藥量，根據計算所得病人所用藥量的毫克數，用標有刻度帶針頭的注射器從已混合好的藥瓶中（每毫升含多西他賽10mg）抽出所需藥量，如120mg劑量多西他賽需抽取預注射液12ml。

2）將所抽取的預注射液注入裝有5％葡萄糖液或0.9％生理鹽水的注射袋或瓶中，如果要求劑量超過多西他賽200mg，則要選擇容量大一些的注射容器，以使多西他賽的最終濃度不超過0.74mg/ml。

3）用手搖動注射袋或瓶以混合注射液。

4）配製好的多西他賽注射用溶液，應在室温及正常光線下，於4小時內使用，無菌靜脈滴注1小時。

5）同其它注射用藥一樣，多西他賽預注射液及注射液要使用前都需目測，含有沉澱的注射液即廢棄不用。

所有被用於稀釋、注射用的物品全部按標準操作程序棄置。

1.骨髓抑制：中性粒細胞減少是最常見的不良反應而且通常較嚴重(低於500個/mm3)。可逆轉且不蓄積。據文獻報道，有與中性粒細胞減少相關的發熱及感染髮生。貧血可見於多數病例，少數病例發生重度血小板減少。

2.過敏反應：部分病例可發生嚴重過敏反應，其特徵為低血壓與支氣管痙攣，需要中斷治療。停止滴注並立即治療後病人可恢復正常。部分病例也可發生輕度過敏反應。如臉紅、伴有或不伴有搔癢的紅斑、胸悶、背痛、呼吸困難、藥物熱或寒顫。

3.皮膚反應常表現為紅斑,主要見於手、足,或發生在臂部、臉部及胸部的局部皮疹，有時伴有搔癢。皮疹通常可能在滴注多西他賽後一週內發生，但可在下次滴注前恢復。嚴重症狀如皮疹後出現脱皮則極少發生。可能會發生指(趾)甲病變，以色素沉著或變淡為特點，有時發生疼痛和指甲脱落。

4.體液瀦留包括水腫，也有報道極少數病例發生胸腔積液、腹水、心包積液、毛細血管通透性增加以及體重增加。經過4週期治療或累計劑量400mg/m2後，下肢發生體液瀦留，並可能發展至全身水腫，同時體重增加3公斤或3公斤以上。在停止多西他賽治療後，體液瀦留逐漸消失。為了減少體液瀦留，應給病人預防性使用皮質類固醇。

5.可能發生噁心、嘔吐或腹瀉等胃腸道反應。

6.臨牀試驗中曾有神經毒性的報道。

7.心血管不良反應如低血壓、竇性心動過速、心悸、肺水腫及高血壓等有可能發生。

8.其它不良反應包括：脱髮、無力、粘膜炎、關節痛和肌肉痛、低血壓和注射部位反應。

9.肝功能正常者在治療期間也有出現轉氨酶升高、膽紅素升高者，其與多西他賽的關係尚不明確。

以下患者禁用：

1.對多西他賽或吐温-80有嚴重過敏史的病人。

2.白細胞數目小於1500個/mm3的病人。

3.肝功能有嚴重損害的病人。

1.多西他賽必須在有癌症化療藥物應用經驗的醫生指導下使用。由於可能發生較嚴重的過敏反應，應具備相應的急救設施，注射期間建議密切監測主要功能指標。

2.在肝功能異常患者、使用本品高劑量治療患者和既往接受鉑類藥物治療的非小細胞肺癌患者，使用多西他賽劑量達100mg/m2時，與治療相關的死亡發生率會增加。

3.所有病人在接受多西他賽治療前需預服藥物以減輕體液瀦留的發生，預服藥物包括糖皮質激素類，如地塞米松，在多西他賽滴注前一天開始服用，每天16mg，服用至少3天。

4.中性粒細胞減少是最常見的不良反應，多西他賽治療期間應經常對血細胞數目進行監測。當病人中性粒細胞數目恢復至＞1500個/mm3以上時才能接受多西他賽的治療。多西他賽治療期間如發生嚴重的中性粒細胞減少(＜500個/mm3並持續7天或7天以上），在下一個療程中建議減低劑量，如仍有相同問題發生，則建議再減低劑量或停止治療。

5.在多西他賽開始滴注的最初幾分鐘內有可能發生過敏反應。如果發生的過敏反應的症狀輕微，如臉紅或局部皮膚反應，則不需終止治療。如果發生嚴重過敏反應，如血壓下降超過20mmHg，支氣管痙攣或全身皮疹/紅斑，則需立即停止滴注並進行對症治療。對已發生嚴重不良反應的病人不能再次應用多西他賽。

6.多西他賽治療期間可能發生外周神經毒性反應。如果反應嚴重，則建議在下一療程中減低劑量。

7.已觀察到的皮膚反應有肢端(手心或足底)侷限性紅斑伴水腫、脱皮等。此類毒性可能導致中斷或停止治療。

8.肝功能有損害的病人：如果血清轉氨酶(ALT和/或AST)超過正常值上限1.5倍，同時伴有鹼性磷酸酶超過正常值上限2.5倍，存在發生嚴重不良反應的高度危險，如毒性死亡，包括致死的膿毒症、胃腸道出血以及發熱性中性粒細胞減少症、感染、血小板減少症、口炎和乏力。因此，這些病人不應使用，並且在基線和每個化療週期前要檢測肝功能。

9.本品為細胞毒類藥物，藥物配製要注意安全防護。建議使用手套。如果多西他賽溶液、預注射液或注射液碰到了皮膚，立即徹底地用肥皂及水沖洗；若碰到了粘膜，則要立即徹底地用水沖洗。

10.本品每瓶多西他賽藥液配有1瓶專用溶劑，使用前需先用溶劑稀釋後，再與0.9％生理鹽水或5％葡萄糖配伍稀釋，稀釋後立即使用。

11.為避免藥物過量引起毒副反應，切勿用溶劑洗刷西林瓶及注射器！

尚無多西他賽用於妊娠婦女的資料，多西他賽在兔及鼠中顯示有胚胎及胎兒毒性，及在鼠中降低其生育的能力。象其他細胞毒藥物一樣，當妊娠婦女使用多西他賽時可能對胎兒有損傷。因此，多西他賽不能用於妊娠婦女。應告誡育齡期婦女在接受多西他賽治療時應避免懷孕，一旦懷孕應立即通知治療醫生。

多西他賽為親脂性物質,但尚未知是否能從人體乳汁中排出。

而且，由於其潛在的對哺乳嬰兒的不良反應，在多西他賽治療期間應停止母乳餵養。

多西他賽應用於兒童的有效性及安全性尚未確定。

根據人羣的藥代動力學數據結果，對老年人用藥沒有特殊説明。

尚無正式臨牀資料評估多西他賽與其他藥物的相互作用。

體外研究表明，多西他賽的代謝可能因合併用藥而改變，這些能誘導、抑制或被細胞色素P450-3A代謝（從而可能競爭性抑制該酶）,如環孢素，特非那定，酮康唑，紅黴素及醋竹桃黴素。當患者合併使用以上藥物時，因為潛在的顯著藥物間作用，應加以注意。

多西他賽的蛋白結合率高（95％）。儘管尚未正式研究過多西他賽與其他藥物的體內相互作用，體外試驗顯示易與蛋白結合的藥物如紅黴素，苯海拉明，普萘洛爾，普羅帕酮，苯妥英，水楊酸鹽,磺胺甲噁唑及丙戊酸鈉不影響多西他賽與蛋白的結合。此外，地塞米松不影響多西他賽的蛋白結合率。多西他賽不影響洋地黃毒苷的蛋白結合率。

在阿黴素/多西他賽聯合用藥時，多西他賽清除率增加（見【藥代動力學】）。一項單藥無對照研究的有限的資料提示在多西他賽與卡鉑存在相互作用。當聯合多西他賽時，卡鉑的清除率比以前報導的單獨應用卡鉑的數據增高約50％。

過量使用的已知症狀及處理方法：

多西他賽過量時，尚無解毒藥可用。一旦發生過量，應將病人移至特殊監護病房內並嚴密監測生命體徵，可預料到的過量主要併發症包括骨髓抑制,外周神經毒性及粘膜炎。發現患者用藥過量後應儘快進行G-CSF治療。如有需要,應採取其他對症治療。

藥理作用

多西他賽為紫杉醇類抗腫瘤藥，通過干擾細胞有絲分裂和分裂間期細胞功能所必需的微管網絡而起抗腫瘤作用。多西他賽可與遊離的微管蛋白結合，促進微管蛋白裝配成穩定的微管，同時抑制其解聚，導致喪失了正常功能的微管束的產生和微管的固定，從而抑制細胞的有絲分裂。多西他賽與微管的結合不改變原絲的數目。

毒理研究

遺傳毒性：

在CHO-K1細胞染色體畸變試驗和小鼠骨髓微核試驗中，多西他賽表現出致斷裂作用，但在Ames試驗和CHO/HGPRT基因突變試驗中未見致突變作用。

生殖毒性：

在大鼠靜脈注射多西他賽0.3mg/kg(按體表面積折算，約為臨牀推薦劑量的1/50),未見對生育力的損傷，但可引起睾丸重量減輕。該結果與大鼠和犬10個週期(每21天給藥1次，連續6個月)的重複給藥試驗結果有相關性；大鼠和犬靜脈注射劑量分別為5mg/kg和0.375mg/kg時(按體表面積折算，分別約相當於臨牀推薦劑量的1/3和1/15)，可見睾丸萎縮和變性，大鼠在低劑量時增加給藥次數也表現出相似的作用。

懷孕時使用多西他賽可導致胎兒損傷。大鼠和家兔在器官形成期分別給予多西他賽≥0.3mg/kg/日和0.03mg/kg/日(按體表面積折算，分別相當於臨牀日推薦劑量的1/50和1/300)，可見胚胎毒性和胎仔毒性（表現為子宮內死亡、吸收胎增加、胎仔體重減輕和骨化延遲）。以上劑量亦可引起母體毒性。目前尚無足夠的和嚴格控制的孕婦臨牀研究資料。如果患者在孕期使用本品，或在使用本品期間懷孕，應被告之對胎兒的潛在危害和流產的潛在危險。有生育可能的婦女在使用本品治療期間應避免懷孕。

尚不清楚多西他賽是否從人乳中排泄。鑑於許多藥物都可從人乳中排泄，且多西他賽可能引起哺乳嬰兒的嚴重不良反應，母親在使用本品前應停止哺乳。

文獻報道，對癌症病人進行了劑量為20-115mg/m2的藥代動力學研究。當劑量為75-115mg/m2，靜脈滴注1-2小時時，其AUC呈劑量相關性。本品的藥代特點符合三室藥代動力學模型，α、β、γ半衰期分別為4分鐘、36分鐘及11.1小時。初始階段濃度迅速降低表明藥物分佈至周邊室，後一時相部分原因是由於藥物從周邊室相對緩慢地消除。在1小時內靜脈滴注給予多西他賽100mg/m2，平均峯濃度為3.7μg/ml，AUC為4.6μg/ml•h，總體清除率和穩態分佈容積分別為21L/h/m2和113L。

多西他賽及其代謝產物主要從糞便排泄。經糞便和尿排出的量分別約佔所給劑量的75%和6%,僅有少部分以原型排出。體外研究表明，多西他賽的血漿蛋白結合率超過約94%,地塞米松並不影響多西他賽與蛋白的結合。體外研究表明，多西他賽被CYP3A4同功酶所代謝，這種代謝可以被CYP3A4抑制劑所抑制。

密閉、遮光，2～8℃保存。

玻璃瓶包裝,每小盒內裝多西他賽注射液1支和專用溶劑1支。

18個月

YBH01932010

(1)0.5ml：20mg 國藥準字H20031244

(2) 1ml：40mg 國藥準字H20041129

齊魯製藥有限公司

2007年04月22日

2010年05月17日 2010年08月20日