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多巴胺

(幫助細胞傳送脈衝化學物質)

鎖定
多巴胺是內源性有機化合物(英文名為:dopamine,該單詞的來源為3,4-dihydroxyphenethylamine)或稱2-(3,4-二羥基苯基)乙胺,簡稱DA,又名兒茶酚乙胺或羥酪胺,為酪氨酸(芳香族氨基酸)在代謝過程中經二羥苯丙氨酸所產生的中間產物。是兒茶酚胺類的一種,分子式為C8H11NO2
最早是在1910年由喬治·巴格和詹姆斯·尤恩在英國倫敦惠康實驗室合成 [3]  ,之後於1957年由凱瑟琳·蒙塔古首次在人腦中鑑定出來。因為它是L-多巴合成出來的單胺,所以被命名為多巴胺。1958年,阿爾維德·卡爾森和尼爾斯-奧克·希拉普在瑞典國家心臟研究所化學藥理學實驗室中最早認識到多巴胺作為神經遞質在調控中樞神經系統方面具有多種生理功能 [4]  。具體作用方式為多巴胺由神經元釋放出來,將信號發送到其它神經細胞,用來幫助細胞傳送脈衝信號。多巴胺系統調節障礙涉及帕金森病,精神分裂症,Tourette綜合症,注意力缺陷多動綜合症和垂體腫瘤的發生等 [5]  。瑞典加特伯格大學藥理學教授阿爾維德·卡爾森(Arvid Carlsson)發現多巴胺不僅是去甲腎上腺素腎上腺素的前體,自身也是一種神經遞質,因此被授予2000年諾貝爾生理學或醫學獎。 [6] 
民眾普遍認為多巴胺是使人快樂的物質,但目前的藥理學研究認為多巴胺其實是在增強動機強度。更為通俗的表達為,多巴胺表示對某個結果的慾望或厭惡,推動人去實現它,或是避免它實現。
中文名
多巴胺 [7] 
外文名
Dopamine
別    名
3-羥酪胺,兒茶酚乙胺
化學式
C8H11NO2 [7] 
分子量
153.18 [7] 
CAS登錄號
51-61-6
EINECS登錄號
200-110-0
熔    點
218 ℃ [8] 
沸    點
337.7 ℃ [8] 
水溶性
易溶
密    度
1.247 g/cm³
外    觀
白色或類白色有光澤的結晶體
應    用
用於各種類型的休克,包括中毒性休克、心源性休克、中樞性休克等
簡    稱
DA
相關人物
阿爾維德·卡爾森(Arvid Carlsson)

多巴胺多巴胺的結構

多巴胺分子由氨基經由乙胺基連接兒茶酚(有兩個羥基的苯環)組成。因此,多巴胺是最簡單的兒茶酚胺,而神經遞質去甲腎上腺素和腎上腺素也同樣是兒茶酚胺。多巴胺中含有苯乙胺結構,因此也是苯乙胺衍生物,而許多精神藥物同樣是苯乙胺衍生物。 [9] 
多巴胺的分子結構式 多巴胺的分子結構式
多巴胺的球棍模型 多巴胺的球棍模型
多巴胺與大多數胺類似,是一種有機鹼,在酸性環境中可被質子化。質子化的多巴胺極易溶於水,比較穩定,但暴露於氧氣或其它氧化劑下時仍會被氧化。在鹼性環境下,多巴胺沒有被質子化,以遊離鹼形式存在,較難溶於水,比較活潑。因為被質子化的多巴胺更穩定、更易溶於水,所以用作藥物的多巴胺都是它和鹽酸反應產生的鹽酸鹽,其外觀為白色至黃色細粉。 [10] 
多巴胺原子比例模型 多巴胺原子比例模型

多巴胺多巴胺的合成

只有少部分細胞(主要是神經元和腎上腺髓質的細胞)可以合成多巴胺,合成路徑如下:
主要:L-苯丙氨酸 → L-酪氨酸 → L-多巴 → 多巴胺 [11]  [12] 
次要:L-苯丙氨酸 → L-酪氨酸 → 酪胺 → 多巴胺 [11]  [12]  [13] 
次要:L-苯丙氨酸 → 間酪氨酸 → 間酪胺 → 多巴胺 [13] 
多巴胺的直接前體L-多巴可以由必需氨基酸苯丙氨酸或是非必需氨基酸酪氨酸合成。而幾乎所有蛋白質都含有苯丙氨酸和酪氨酸。因此,多巴胺的主要合成途徑是從L-酪氨酸出發,通過酪氨酸羥化酶(TH)將其轉變為L-多巴(L-DOPA),然後在鐵和四氫生物蝶呤(H4-biopterin)依賴的途徑中,在芳香酸脱羧酶(AADC)的作用下進行脱羧,並最終生成多巴胺。 [14-15] 

多巴胺釋放

當動作電位到達時,膜蛋白構造改變,允許Ca2+流入,囊泡與神經末梢或樹突融合,通過胞吐作用將多巴胺釋入突觸間隙。有兩種釋放方式:一種是間斷性釋放,即動作電位到達時短暫釋放多巴胺,然後快速回收入神經元;一種是持續性釋放,即低水平持續釋放多巴胺,此時的多巴胺水平不足以激動突觸後膜多巴胺受體,只能激動突觸前膜多巴胺自身受體,抑制間斷性釋放。 [16] 

多巴胺代謝

多巴胺會依序被單胺氧化酶(MAO)、兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)、醛脱氫酶(ALDH)代謝。 [17]  雖然多巴胺有多種代謝路徑,但最終的產物主要都是沒有生物活性的高香草酸(HVA),會順着血液經腎臟濾出,然後隨尿液排出體外。下面是多巴胺代謝成HVA的兩條主要路徑: [18] 
多巴胺 → DOPAL → DOPAC → HVA (反應分別由MAO、ALDH、COMT催化)
多巴胺 → 3-甲氧基酪胺 → 3-甲氧基-4-羥基苯乙醛 → HVA (反應分別由COMT、MAO、ALDH催化)
在精神分裂症的臨牀研究中會測量血漿中高香草酸的水平來估計腦內多巴胺水平,但這個估計方法難以分辨由去甲腎上腺素代謝產生的高香草酸。 [19-20]  雖然多巴胺通常由氧化還原酶代謝,但它也可以直接和O2反應,生成醌和各種自由基。 [21-22] 
多巴胺原子比例模型 多巴胺原子比例模型

多巴胺多巴胺及其受體分佈

多巴胺在中樞神經系統中起着關鍵的調節作用,它主要由中腦的黑質和腦幹的藍斑核產生,並在整個中樞神經系統中廣泛分佈。多巴胺主要存在於大腦的四個主要通路中。首先是邊緣系統,它由來自黑質的多巴胺神經元投射到前額葉皮質和大腦邊緣系統的各個區域。這個通路與運動控制、認知功能和情緒調節等方面密切相關。第二個通路是內側系統,它由黑質的多巴胺神經元投射到海馬、杏仁核和紋狀體等區域。這個通路與情緒、記憶和獎賞等功能有關。第三個通路是運動系統,它由黑質的多巴胺神經元投射到大腦皮質和基底節等區域,參與運動的調節和控制。最後一個通路是視覺系統,它由藍斑核的多巴胺神經元投射到視覺皮層和視覺處理區域,參與視覺信息的處理和調節 [23-24] 
人體內多巴胺的靶點
受體
基因
種類
機理
類D1受體
D1
DRD1
Gs偶聯
激活腺苷酸環化酶,增加細胞內cAMP的水平
D5
DRD5
類D2受體
D2
DRD2
Gi偶聯
抑制腺苷酸環化酶,降低細胞內cAMP的水平
D3
DRD3
D4
DRD4
TAAR
TAAR1
TAAR1
Gs偶聯Gq偶聯
增加細胞內cAMP和鈣的水平 [25] 
多巴胺通過結合並激活細胞表面受體來發揮其作用。 [26]  多巴胺在人體內會和各種多巴胺受體以及痕量胺相關受體1(hTAAR1)結合。 [25]  哺乳動物有D1至D5這五種多巴胺受體,全是代謝型的G蛋白偶聯受體,通過複雜的第二信使系統發揮作用。這五種多巴胺受體可分為類D1受體和類D2受體。激活類D1受體(D1、D5)會激活或抑制受體所在的神經元,而激活類D2受體(D2、D3、D4)則會抑制受體所在的神經元。在人的神經系統中,多巴胺受體D1最多,多巴胺受體D2次之,剩下的多巴胺受體都很少具體過程可分為儲存、釋放、再攝取三個步驟。
多巴胺在腦內充當神經遞質和神經調節劑,受所有單胺類神經遞質共有的機制控制。多巴胺在合成之後,會被溶質載體VMAT2從胞質溶膠運輸到突觸囊泡。多巴胺會儲存在這些突觸囊泡裏,直到因胞吐作用或痕量胺相關受體TAAR1的活動而被釋放到突觸間隙。
多巴胺會和突觸中的多巴胺受體結合並激活它們。多巴胺受體在被激活後,會產生動作電位,然後多巴胺就會離開多巴胺受體。這些多巴胺會通過多巴胺轉運體或細胞膜單胺類轉運體回到胞質溶膠,之後部分多巴胺會被單胺氧化酶代謝,剩下的則會被VMAT2運輸到突觸囊泡,等待下一次釋放。 [27-28] 

多巴胺植物中的分佈

多巴胺是一種重要的神經遞質,在植物中也廣泛存在。它主要分佈在植物的根、莖、葉和果實等組織中。多巴胺在植物體內具有多種生理功能,包括參與植物生長髮育、調節植物對環境脅迫的響應和調控植物免疫系統的活性,如抗氧化、抗菌、抗逆性等。多巴胺的分佈和含量在不同植物組織和生長階段可能存在差異,這與植物的生理狀態、環境因素和遺傳背景等有關。 [29] 

多巴胺功能

多巴胺調節腺垂體分泌

多巴胺通過負反饋機制調節腺垂體激素的合成和釋放,維持體內激素水平的穩定。其主要通過兩種途徑調節腺垂體激素的分泌。首先,多巴胺通過抑制腺垂體前葉的促激素釋放激素(CRH)的合成和釋放,抑制下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的活動。這導致腎上腺皮質激素的分泌減少,例如皮質醇。其次,多巴胺還通過抑制腺垂體前葉的甲狀腺刺激素釋放激素(TRH)的合成和釋放,抑制下丘腦-垂體-甲狀腺(HPT)軸的活動。這導致甲狀腺激素的分泌減少,例如甲狀腺素。多巴胺的異常分泌或多巴胺受體的異常功能可能導致腺垂體激素的過度或不足分泌,從而引發一系列內分泌失調的疾病,如垂體瘤、甲狀腺功能異常等 [30] 

多巴胺調節軀體運動

多巴胺是錐體系統中的重要遞質,與軀體運動功能有密切關係。促進多巴胺能神經活動導致運動功能增強。小劑量苯丙胺注入伏隔核和尾核以加強局部多巴胺的釋放,可使動物出現探究活動,運動量明顯增加,大劑量則導致刻板行為。一側多巴胺能神經活動增強或相對增強可使該側多巴胺系統所支配的運動功能增強。反之,削弱多巴胺能神經元活動使運動功能降低,如用多巴胺受體阻斷劑或損毀雙側黑質-紋狀體束,可使動物的運動極度減少,對周圍事物無反應。
中樞多巴胺能系統(特別是黑質-紋狀體束)在軀體運動中具有舉足輕重的作用,其遞質釋放可能是一切行為反應的基本條件。該系統興奮可引起好奇,探究、覓食,運動增多等反應;該系統抑制則出現運動減少等反應;該系統損毀則失去一切行為反應,呈現木僵狀態,甚至不食不飲,乃至死亡。但是,多巴胺並非錐體系中調節軀體運動的唯一遞質,它與乙酰膽鹼的功能平衡才能維持機體的正常活動。 [31] 

多巴胺參與精神情緒活動

多巴胺與精神情緒活動具有密切關係。中腦邊緣葉多巴胺系統及中腦皮質多巴胺系統分別參與情感及認知功能的調控,包括思想﹑感覺﹑理解和推理,其功能的失衡可能導致某些精神性疾患。Ⅰ型(妄想型)精神分裂症患者被認為與上述兩多巴胺系統功能失調密切相關。現已證實這種患者腦內D2受體數目增加,而親和力下降。多巴胺受體拮抗劑有治療效果。而苯丙胺的過度興奮又能誘發類似精神病症狀;a-MT可抑制多巴胺和去甲腎上腺素的合成,對人有鎮靜作用,甚至引起精神抑鬱,左旋多巴可減弱或取消利血平的鎮靜作用;左旋多巴治療抑鬱症患者可獲較好療效,均支持精神分裂症的多巴胺學説。

多巴胺調節心血管活動

在中樞神經系統中不同部位的多巴胺對心血管系統有不同作用。激動腦室周圍的多巴胺受體可抑制心血管活動,使心率、血壓及血管阻力下降。側腦室注射多巴胺使血壓和心率呈劑量依賴性增加。
在腦血管和腦膜血管中有中樞多巴胺能神經末梢支配,並有D受體,提示中樞神經系統中的多巴胺能神經除對全身心血管活動發生調控作用外對腦血管活動也有直接影響。在外周冠狀血管,腸繫膜血管、腎血管上均有D受體,能舒張血管。在交感神經末梢的突觸前神經末梢上。受體反饋性抑制去甲腎上腺素釋放,具有降壓作用。 [31] 

多巴胺對胃腸道功能活動的影響

中樞多巴胺能系統能影響胃腸道功能,調節胃酸、胃蛋白酶、胰腺鹼性物和酶的分泌,促進十二指腸潰瘍的病理演變。當中樞多巴胺功能缺損時易出現潰瘍症,如帕金森病患者常患有潰瘍症。而多巴胺功能亢進的精神分裂症患者很少有潰瘍症。多巴胺受體激動劑可防止和治療這類潰瘍症,安定劑則可使這類潰瘍症惡化。 [31] 

多巴胺通路

多巴胺神經元位於中腦與間腦交接處,有3條通路。第一條是黑質-紋狀體通路,第二條是中腦-邊緣通路,第三條是中腦-皮質通路。

多巴胺作用機制

在生理層面,多巴胺主要在人的中樞神經系統(CNS)發揮作用,且以紋狀體、腹側被蓋區、大腦皮層前額葉等區域為主。多巴胺最開始由腹側被蓋區(Ventral tegmental area,VTA)和中腦黑質區(Substantia nigm,SN)釋放,經過投射作用於紋狀體內的GABA能神經元和乙酰膽鹼能神經元。紋狀體對機體運動的調節起到決定性作用,其中多巴胺就是最重要的相關神經遞質,這些調節依賴於紋狀體部位的多巴胺能神經元的分佈。另一方面,多巴胺投射到大腦皮層的前額葉,被認為是控制愉悦情緒的重要途徑。在分子水平,多巴胺主要通過與突觸膜上的多巴胺受體結合,受體發生構象變化後被活化,進而與下游信號分子結合,下游信號分子的構象變化使之活化且繼續激活下游的效應蛋白,從而產生胞內複雜的信號轉導。 [32] 

多巴胺臨牀藥物

多巴胺是列於世界衞生組織基本藥物標準清單的藥物。 [33]  它通過靜脈注射給藥,最常用於治療嚴重低血壓、心跳過緩、心搏停止,對新生嬰兒的治療更重要。因為多巴胺在血漿中的生物半衰期很短(成年人一分鐘、新生嬰兒兩分鐘、早產兒五分鐘),所以注射多巴胺需要打點滴。
多巴胺可以增加鈉排泄量和尿量。低劑量的多巴胺可以提高每搏輸出量和心率,並因此提高心輸出量和血壓。更高的劑量還能造成血管收縮,進一步提高血壓。較老的資料稱極低劑量的多巴胺可在沒有副作用的情況下增強腎功能,但最近的研究得出的結論認為這種劑量無效,甚至可能有害。多巴胺對心血管的影響源自它對α1、β1、β2腎上腺素受體的作用。 [34-35] 

多巴胺作用與用途

可激發交感神經系統腎上腺素受體和位於腎、腸繫膜、冠狀動脈、腦動脈的多巴胺系統。效應與劑量有關:小量時,每分鐘按體重0.5~2μg/kg使腎及腸繫膜血管擴張;而小到中量,每分鐘按體重2~10μg/kg對心肌產生正性應力作用;大量時,每分鐘按體重大於10μg/kg,使腎血流量減少,收縮壓及舒張壓增高。適用於洋地黃及利尿藥無效的心功能不全。用於治療帕金森病、心臟手術、腎功能衰竭、充血性心力衰竭、心肌梗死、內毒素敗血症、創傷等引起的休克綜合徵及補充血容量效果不佳的休克。 [36] 

多巴胺用法與用量

成人常用量:靜滴開始時按每分鐘1~5μg/kg,10分鐘內以每分鐘1~4μg/kg的速度遞增而達最佳療效。慢性頑固性心衰可每分鐘按0.5~3μg/kg可生效。閉塞性血管病變患者開始按每分鐘1μg/kg速度靜滴,漸增直到每分鐘20μg/kg,以達最佳療效。如危重病例可先以每分鐘5μg/kg滴注,然後增至每分鐘20~50μg/kg。 [36] 

多巴胺注意事項

多巴胺的副作用包括影響腎功能和心律失常。多巴胺的半數致死量為59mg/kg(小鼠,靜脈注射)、95mg/kg(小鼠,腹腔注射)、163mg/kg(大鼠,腹腔注射)、79mg/kg(狗,靜脈注射)。應用本品前應先糾正血容量,同時監測血壓、心率、心律、尿量。外周血管灌流情況,休克糾正時應即減慢滴速,不可突然停藥。常見不良反應有胸痛、呼吸困難、心律失常(快而有力)、乏力、頭痛、噁心、嘔吐,長期使用可能導致局部壞死或壞疽,過量時發生嚴重高血壓。對本品過敏者、孕婦、小兒慎用;閉塞性血管病、肢端循環不良、頻發室性心律失常者慎用。嗜鉻細胞瘤患者不宜使用。α受體阻滯劑、β受體阻滯劑可拮抗本品的作用;與硝酸酯類合用,互相減弱作用;與硝普鈉、異丙腎上腺素、多巴酚丁胺合用時注意心排血量的改變;與全麻藥合用時引起室性心律失常。本藥可加強利尿劑的作用;與苯妥英鈉聯用時需交替使用;而與三環類抗抑鬱藥或單胺氧化酶合用可增強和延長本品的效應。 [36] 

多巴胺濫用影響

濫用多巴胺會導致多巴胺系統的過度刺激,從而引發一系列負面影響。心血管系統影響:濫用多巴胺可引起心率加快、心律不齊、血壓升高等心血管系統的異常。長期濫用多巴胺還可能導致心血管疾病的發展,如心肌病和心血管衰竭。精神影響:濫用多巴胺可能導致精神狀態的改變,包括焦慮、興奮、衝動、易激惹等。濫用者還可能出現幻覺、妄想和精神錯亂等症狀。運動障礙:濫用多巴胺可能導致運動障礙,如震顫、肌肉僵硬、不自主運動等。這些症狀可能會影響患者的日常生活和工作能力。上癮和依賴:多巴胺濫用可能導致上癮和依賴。長期濫用多巴胺會改變大腦中的獎賞迴路,使濫用者對多巴胺的需求增加,進而導致強烈的渴求和戒斷症狀。神經毒性:濫用多巴胺可能對神經系統產生毒性作用,損害神經細胞和突觸連接。這可能導致認知功能下降、記憶障礙和神經退行性疾病的發展。 [37] 

多巴胺聚多巴胺

2007年,科研人員在對無孔貽貝生物粘合劑進行研究時,意外發現了多巴胺在有氧潮濕的弱鹼性條件下會發生氧化自聚合反應,生成一系列具有不同分子量的低聚物;這些低聚物部分又會發生交聯反應,生成分子量較高的聚合物;這些多巴胺、多巴胺的氧化產物及其低聚物、高聚物通過多種共價鍵和非共價鍵協同作用,在溶液中自發組裝形成不同形態結構的組裝體,這一組裝體被稱為聚多巴胺。 [38-40] 

多巴胺聚多巴胺製備方法

多巴胺作為反應單體,氧氣為氧化劑,反應過程不需要複雜的實驗儀器和步驟,在多巴胺溶液添加適量的鹼溶液(如氫氧化鈉),即可發生自聚合,自聚合的快慢受pH影響較大,同時也受時間的影響,聚合的過程中溶液的顏色會隨着時間的推移逐漸發生變化,顏色由無色變為棕色最後變為黑色。在鹼性條件下,多巴胺單體鄰苯二酚去質子氧化後可以形成多巴胺醌,但多巴胺醌的結構不穩定會被繼續氧化,發生分子內重排和交聯,形成深褐色的聚多巴胺。如果將聚多巴胺塗覆在不同的底物表面,只需將底物放在反應容器中輕輕振盪。一定的反應時間後即可在底物表面生成一層均勻緻密的聚多巴胺塗層。多巴胺單體濃度控制在2g/L以上,形成的聚多巴胺薄膜厚度可通過反應時間的長短和多巴胺單體的濃度決定。研究表明,聚多巴胺薄膜的最大厚度為50nm,多巴胺單體的濃度和反應時間超過某一閾值後就不會再對膜的厚度造成影響。目前,除了溶液氧化法,還有酶氧化過程,利用酶催化聚合物合成。 [41] 

多巴胺聚多巴胺的應用

聚多巴胺微/納米球中含有大量的氨基和酚羥基等基團,由於氨基和酚羥基可以與金屬離子結合,所以聚多巴胺微/納米球常會被應用在處理水污染中的吸附重金屬離子,但目前合成的相關產品還僅停留在基礎研究階段,距離實際的應用還有不少距離。聚多巴胺的用途還包括有機薄膜、改性生物醫用材料、結構顯色、粘結劑等方面。此外,由於其性質上的多樣性使得它有多種潛在應用,如聚多巴胺微/納米球可作為金屬離子的還原劑或用於製備金屬納米材料。未來,聚多巴胺還可能在防止遇光損壞、輸送藥物的膠囊材料,生物傳感器的基質等領域有着廣泛的發展前景。 [40]  [41] 

多巴胺代謝途徑

多巴胺合成和儲存

酪氨酸由飲食蛋白提供,或由苯丙氨酸經肝臟苯丙氨酸羥化酶轉換而成,經氨基酸轉運體入腦,多巴胺神經元,經胞漿酪氨酸羥化酶轉換成二氫苯丙氨酸(左旋多巴),再由芳香氨基酸脱羧化酶(多巴脱羧化酶)轉換成多巴胺。胞漿多巴胺轉運至囊泡,囊泡多巴胺濃度為0.1M。 [1] 

多巴胺釋放

當動作電位到達時,膜蛋白構造改變,允許Ca2+流入,囊泡與神經末梢或樹突融合,通過胞吐作用將多巴胺釋入突觸間隙。有兩種釋放方式:一種是間斷性釋放,即動作電位到達時一過性釋放多巴胺,然後快速回收入神經元;一種是持續性釋放,即低水平持續釋放多巴胺,此時的多巴胺水平不足以激動突觸後膜多巴胺受體,只能激動突觸前膜多巴胺自身受體,抑制間斷性釋放。 [1] 

多巴胺回收和代謝

神經末梢經轉運體或膜內外濃度差,將多巴胺回收入神經末梢,以供再利用。神經膠質細胞和非多巴胺神經元一定程度上也回收和代謝多巴胺,代謝酶包括單胺氧化酶、兒茶酚胺甲基轉移化酶和醛脱氫酶 [1] 
中科院上海生命科學院神經科學所發現一種小G蛋白的調節因子Vav2能夠通過調節多巴胺轉運體在質膜的分佈,從而顯著改變多巴胺“回收泵”系統的轉運效率。如果將Vav2基因敲除,“回收泵”功能異常提升,就會使大腦伏隔核多巴胺的含量明顯升高。為了尋找控制多巴胺“回收泵”的“開關”,研究人員利用分子生物學實驗手段篩選到膠質細胞源性神經營養因子GDNF的受體Ret。研究結果顯示,GDNF和Ret可作為撥動和調節多巴胺“回收泵”的“開關”而起作用。當這套“開關”失靈(如Ret基因敲除)的時候,動物呈現類似於Vav2基因敲除小鼠的表現。過去一般認為,GDNF及其受體Ret主要是掌管多巴胺能神經元的存活,因此,他們的這一發現拓展了人們對神經營養因子 GDNF作用的傳統認識。

多巴胺多巴胺受體

能結合SCH23390的稱為多巴胺D1受體, D1受體與興奮性核苷酸結合蛋白複合物相互作用,激活腺苷酸環化酶系統;能高親和性結合丁酰苯類藥物(螺哌隆和氟哌啶醇)的稱為D2受體,D2受體與抑制性核苷酸結合蛋白複合物相互作用,抑制腺苷酸環化酶系統。重組DNA技術將這兩種受體再分,多巴胺D1樣受體再分為D1和D5受體,多巴胺D2樣受體再分為D2、D3和D4受體。 [1] 

多巴胺通路

多巴胺神經元位於中腦與間腦交接處,有3條通路。第一條是黑質-紋狀體通路,第二條是中腦-邊緣通路,第三條是中腦-皮質通路。
(1)黑質—紋狀體通路
黑質-紋狀體通路起自黑質緻密帶,投射至尾核-殼核,該通路激活能增加運動,動物黑質損害能引起運動遲緩和反應時間延長。抗精神病藥阻斷多巴胺D2受體,表現為錐體外系反應
(2)中腦—邊緣通路
該通路起自腹側被蓋區外側神經元,多數投射到伏膈核和嗅結節,少數投射到中膈、杏仁核和海馬,激動時引起愉快體驗,抑制則引起心緒不良。當睾酮升高時,增加 γ-氨基丁酸(GABA)回收,多巴胺突觸前膜上的GABAA受體激動不足,導致多巴胺脱抑制性釋放,男、女性喚醒和性享受增加。
(3)中腦—皮質通路
該通路起自腹側被蓋區內側神經元,投射至前額內側、鼻周皮質。當機體暴露有意義的新刺激時,中腦腹側被蓋區釋放多巴胺,引起警覺,當反覆暴露該刺激時,機體熟悉後,就不再釋放多巴胺。激動額葉皮質與紋狀體複合物環路時,反映了興趣或厭惡的強度,即精神動力。多巴胺增強這種精神動力,多巴胺阻斷劑則削弱這種精神動力,表現為情感淡漠和意志缺乏,稱為繼發性陰性症狀。
額葉皮質多巴胺升高時,激動D1受體能改善注意、目標指向行為、犒賞和學習。苯丙胺阻斷多巴胺回收,從而激動D1受體,改善認知功能;典型抗精神病藥阻斷D1受體,損害認知功能;不典型抗精神病藥阻斷多巴胺神經纖維突觸前膜上的5-HT2A受體,引起多巴胺脱抑制性釋放,改善認知功能。
(4)中腦—邊緣—皮質多巴胺通路
儘管描述中腦-邊緣通路的多巴胺神經元在腹側被蓋區外側,中腦-皮質通路的多巴胺神經元在腹側被蓋區內側,但兩者還是有相當大的重疊,故有時統稱中腦-邊緣-皮質多巴胺通路,其激活能增加精神動力。隨着年齡的增加,多巴胺受體減少,這可能解釋老人的動力和快感不如青少年強。
(5)反饋通路:紋狀體—黑質神經元和中腦局部環路
神經元釋放GABA,激動GABAA和GABAB受體,抑制多巴胺神經元。苯二氮 類藥物激活GABAA受體,通過抑制多巴胺神經元而惡化抗精神病藥的錐體外系反應,另一方面,通過肌肉鬆弛效應而改善錐體外系反應,如此一反一正,故苯二氮類藥物未推薦為治療錐體外系反應。 [1] 

多巴胺快感引起機制

多巴胺基底前腦

伏膈核富含多巴胺神經元;分為兩部分:中央為“核”,邊緣為“殼”,殼是杏仁核的延伸部分。活體微透析分析發現,天然犒賞(如食物、水、性和其他愉快性刺激)增加伏膈核多巴胺釋放。相反,杏仁核促進害怕行為,而前額皮質則調節總動機,決定行為反應的強度。弗洛伊德愛的本能、恨的本能和自我,分別可用這三個解剖部位解釋,這三個解剖部位的關係可用一個人低頭作揖來模擬,雙手抱拳相當於伏膈核核部,兩前臂相當於伏膈核殼部,兩上臂相當於杏仁核,頭部相當於前額皮質,可以這樣記:愛的中樞(伏膈核)在中間受到呵護,恨的中樞(杏仁核)在雙側護衞,上端有前額皮質調控。這三個解剖部位加上嗅結節,稱為基底前腦。

多巴胺犒賞通路

多巴胺犒賞通路是指腹側被蓋區投射至基底前腦的內側前腦束。籠統地講,是從中腦被蓋區投射到前額皮質,激動釋放多巴胺,經前額皮質-伏膈核核部穀氨酸通路激活伏膈核,引起尋藥行為。當抑制中腦被蓋區、前額皮質和伏膈核這三個環節的任何一個環節時,都能阻止覓藥行為。

多巴胺犒賞遞質

有兩種,一種是多巴胺,與鼓勵和準備獲得犒賞相關聯,如動物交媾前的交配儀式、人類調情的愉快、用藥前線索(如看電影上的人注射海洛因)引起的愉快渴望,表現為一陣激動感、迫切感或渴望感;另一種是阿片類物質,與圓滿犒賞相關聯,包括鎮靜、休息和“極樂感”。如急性飲酒能刺激 β-內啡肽釋放,引起圓滿犒賞。

多巴胺多巴胺激聯

成癮性毒品刺激多巴胺過量釋放→激動多巴胺D1受體→興奮性核苷酸結合蛋白複合物增多→腺苷酸環化酶增多→環-磷酸腺苷增多→蛋白激酶增多→環-磷酸腺苷反應成分結合蛋白磷酸化→誘導立即早期基因產物(如cFos)→短期神經形成改變→急性犒賞效應。 [1] 

多巴胺不快引起機制

當犒賞通路多巴胺能低下時,引起快感缺失(不能體驗到愉快)、情感淡漠(缺乏動機)和心緒不良(感到不滿意、不幸福、痛苦、激惹和緊張不安)。 [1] 

多巴胺快感缺失

假定素質性伏膈核多巴胺能低下導致持續的快感缺失,表現為持續2年以上的心境惡劣。由於青少年時期的基礎多巴胺能最低,故青少年起病。當給予犒賞刺激時,多巴胺一陣釋放,引起犒賞效應,心境惡劣暫時緩解;犒賞刺激消失,多巴胺再度低下,再次陷入心緒惡劣。即使犒賞刺激持續存在,由於不再新穎,多巴胺不再釋放增加,病人也會再次心緒惡劣,這可解釋心境惡劣緣何波動,緣何有不足2個月的緩解期。
心境惡劣有一個特點,就是無論用什麼抗抑鬱藥,起初多少有效,過一段時間後效力減退,可能是這些藥物作為一種新穎刺激(安慰劑樣效應),引起多巴胺一陣釋放,時間一長,該刺激不再新穎,多巴胺釋放不再釋放增加,再次陷入心境惡劣狀態。
(2)重性抑鬱症
當犒賞通路多巴胺能非常低下時,引起嚴重的快感缺失,這是抑鬱症的一項核心症狀,重性抑鬱症通過物質使用障礙(Substance useddisorder)而增加伏膈核多巴胺能改善快感缺失,其物質使用障礙率比普通社區人羣為高(27%:17%)。丁氨苯丙酮抑制去甲腎上腺素和多巴胺回收,治療三環抗抑鬱藥難治的抑鬱症有效。
一些精神分裂症病人服用抗精神病藥、活動缺乏、失業、生活在低社交環境中,引起多巴胺能不足,表現為快感缺失或心緒不良,病人選擇物質濫用,增加多巴胺能,緩解快感缺失和心緒不良。故精神分裂症的物質濫用率是常人的4倍,包括酒中毒和大街藥物濫用,如果服抗精神病藥期間主觀幸福感高,則濫用物質率低。 [1] 

多巴胺情感淡漠

(1)淡漠形成
如果遺傳或圍產期因素導致兒童突觸密度低,到青少年期再修剪一次,導致突觸聯繫過度減少;或原來突觸密度不低,但青少年期過度修剪,導致突觸聯繫過度減少。當額葉皮質多巴胺突觸聯繫過度減少時,表現認知障礙(注意和語言表達缺損)、陰性症狀(包括情感淡漠)和快感缺失/心緒不良。額葉皮質多巴胺突觸聯繫過度減少還導致皮質-邊緣穀氨酸-γ-氨基丁酸通路功能低下,該通路本來能抑制中腦-邊緣多巴胺能通路,當功能低下時,中腦-邊緣多巴胺能通路功能亢進,多巴胺釋放增加,過度激動多巴胺D2受體,引起陽性症狀(如幻覺妄想)。 [1] 
(2)預報因素
同源相關假説認為,一種原因(多巴胺能不足)依賴於程度引起多種結果(快感缺失/心緒不良、情感淡漠和陽性症狀),則多種結果之間應有相關性。故青少年期的快感缺失可能預示其易情感淡漠和陽性症狀。 [1] 

多巴胺心緒不良

(1)主觀體驗
精神藥物可引起三種主觀體驗:正性、中性和負性,可卡因、苯二氮類藥物和許多非法藥物引起過強的正性體驗(“刺激”或“高潮”),促進其反覆使用,引起依賴和濫用;抗抑鬱藥引起中性或正性體驗,促進治療依從性;抗精神病藥引起負性體驗(如心緒不良),導致治療不依從。 [2] 
(2)生化機制
精神分裂症伏膈核多巴胺基礎水平就低,抗精神病藥阻斷伏膈核D2受體,引起心緒不良,發生率10%~60%。初步證據表明,當佔領D2受體不足60%時,病人仍處精神病狀態,可伴負性3主觀幸福感;當佔領60%~70%時,主觀體驗最理想,可增加治療依從性和生活質量;當高於70%時,則引起心緒不良。 [2] 
(3)症狀影響
有學者提出,靜坐不能和運動不能決定了抗精神病藥引起心緒不良的程度,即使是輕微的靜坐不能,也能引起心緒不良。一位運動不能的女病人説,我服藥後像一個老太,這對我的形象有重要影響。同樣,過度鎮靜也可引起心緒不良。 [2] 
(4)早期預測
有研究表明,住院精神分裂症病人服氯丙嗪試驗劑量,如出現心緒不良,預示後來療效差。對氨碸噻噸的研究表明,如首服劑量4~24小時內出現心緒不良,則病人可能立即或最終不肯服藥,進而預後差。因此,當給病人選擇抗精神病藥時,應考慮病人既往的主觀體驗報告。 [2] 
(5)導致後果
心緒不良影響生活質量和功能狀態,惡化治療關係,導致服藥不依從,後者導致疾病復燃率升高,預後差,甚至引發自殺。不典型抗精神病藥的心緒不良少得多。機制可能是:不典型抗精神病藥阻斷5-HT2A受體,引起多巴胺脱抑制性釋放,部分抵消D2受體的阻斷效應。一項為期2年的研究表明,服利培酮組比服氟哌啶醇組的主觀體驗好,伴發的焦慮和抑鬱少。儘管奧氮平引起的靜坐不能較少,但比氟哌啶醇組的主觀體驗無明顯優勢。 [1] 
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