增溶劑

在存在表面活性劑膠體粒子的條件下，增大難溶性藥物的溶解度並形成澄清溶液的過程稱為增溶。用於增溶的表面活性劑稱為增溶劑，如甲酚的溶解度在水中僅3%左右，但在肥皂溶液中卻能增大50%(即甲酚皂溶液)，此處的肥皂即是增溶劑。被增溶的物質稱為增溶質。對於以水為溶劑的藥物，增溶劑的最適HLB值為15 18。常用的增溶劑有聚山梨酯類和聚氧乙烯脂肪酸酯類等。 ^[1] 

表面活性劑是指能明顯降低表面張力(或界面張力)的化合物的總稱。包括離子型表面活性劑和非離子型表面活性劑兩大類，是液體制劑中的重要組成部分，具有增溶、乳化和潤濕等作用。 增溶劑是表面活性劑的一種，其最適親水疏水平衡值(HLB值)是l5～l8。因其可增加藥物的溶解度，提高製劑中主藥的含量，且吸收作用強大。從而可使藥物以一定的濃度到達組織部位而起到治療作用，也可避免因長期用藥而發生毒副作用。隨着合成的無毒非離子型表面活性劑的發展。用表面活性劑增大難溶性藥物溶解度的方法也得到了進一步發展，例如脂溶性維生素、激素、抗生素、揮發油及其他許多有機物的增溶。增溶劑不但可用於內服和外用製劑，而且還用於注射劑。 ^[1] 

表面活性劑之所以能增大難溶性藥物的溶解度，一般認為是由於它能在水中形成膠團(膠束)的結果。膠團是由表面活性劑的親油基團向內(形成一極小油滴，非極性中心區)、親水基團向外(非離子型的親水基團從油滴表面以波狀向四周伸入水相中)而成的球狀體。整個膠團內部是非極性的，外部是極性的。由於膠團是微小的膠體粒子。其分散體系屬於膠體溶液，從而可使難溶性藥物被包藏或吸附，增大溶解量。由於膠團的內部與周圍溶劑的介電常數不同，難溶性藥物根據自身的化學性質，以不同方式與膠團相互作用，使藥物分子分散在膠團中 。 ^[2] 

對於非極性藥物所含苯、甲苯等非極性分子的親油性強，與增溶劑的親油基團有較強的親和能力，增溶時藥物分子可鑽到膠團內部(非極性中心區)而被包圍在疏水基內部。對於極性藥物，所含對羥基苯甲酚等極性佔優勢的分子能完全吸附於膠團表面的親水基之間而被增溶。對於半極性藥物，既有極性又有非極性部分，如水楊酸、甲酚、脂肪酸等，其分子中非極性部分(如苯環)插入膠團的油滴(非極性中心區)中，極性部分(如酚羥基、羥基)則伸人到表面活性劑的親水基之間而被增溶。 ^[1] 

用量對增溶劑的增溶作用很重要。用量不足，可能起不到增溶作用，或在貯存、稀釋時藥物會發生沉澱；用量太多，既浪費，又可能產生毒副作用。也影響膠團中藥物的吸收。 ^[3]  為確保所選增溶劑的濃度適宜，可進行如下試驗：在一定温度下，將一定量或體積的表面活性劑(增溶劑)加至含有相同量溶劑的一系列玻璃瓶中，以遞增量的次序將增溶質加至各瓶中，振搖，放置，用肉眼或分光光度法觀察溶液是否澄清，含溶質最多的澄清溶液濃度稱最大添加物濃度(MAC)。以不同濃度的表面活性劑重複該試驗，可得一組MAC數據。以MAC為縱座標、表面活性劑濃度為橫座標作圖，可求得臨界膠團濃度(CMC)，由圖可以選擇增溶任何量該增溶質所需的表面活性劑濃度。此外，為了選擇合適的表面活性劑濃度，且使其稀釋時也不析出沉澱，可通過試驗製作增溶劑、增溶質和溶劑的三元相圖。 ^[1] 

以HLB值在l5～l8之間、增溶量大、無毒無刺激的增溶劑為最佳。就表面活性劑的毒性及刺激性大小而言，非離子型小於陰離子型小於陽離子型。由於陽離子型表面活性劑的毒性和刺激性均較大，故一般不用作增溶劑，陰離子型表面活性劑僅用於外用製劑，而非離子型表面活性劑應用較廣，在口服、外用製劑甚至在注射劑中均有應用。 ^[1] 

增溶劑的性質：增溶劑的種類不同。其增溶量也不同，即便是同系物，其分子量的差異也會導致增溶效果的不同。如離子型表面活性劑的增溶能力隨着碳氫鏈增長而增加。而非離子型表面活性劑的增溶能力隨氧乙烯鏈減小而增大。雖然上述兩類增溶劑分子結構的改變均能增大膠團，但增溶量的增加與此關係不大。增溶量的增加主要是由於表面活性劑的碳氫鏈增長，使其親水性下降而降低了C C的緣故。

增溶質的性質：由於表面活性劑所形成膠團的體積大體是一定的，因此。藥物的分子量越大，其增溶量越小。藥物的同分異構體對增溶也有一定影響，如吐温一2O和吐温一4O能使對羥基苯甲酸及間羥基苯甲酸增溶，卻不能使鄰羥基苯甲酸增溶。

增溶劑HLB值：增溶劑HLB值與增溶效果的關係尚無統一的認。對極性或半極性藥物來説，非離子型的HLB值越大，其增溶效果也越好，但極性低的藥物其結果恰好相反。增溶質的添加順序：在增溶時增溶質的添加順序對增溶量也有很大影響。如以聚山梨酯類或聚氧乙烯脂肪酸類等為增溶劑，對維生素A棕櫚酯的增溶試驗表明。若將增溶劑先溶於水，再加入增溶質，則增溶質幾乎不溶解；若先將增溶質與增溶劑充分混合，再加水稀釋，則增溶質能很好地溶解。

温度：對於大多數增溶系統，增溶量隨着温度的提高而增大，特別是非離子型表面活性劑，這是因為温度提高使膠團增大之故。温度對增溶質溶解度的影響也會改變增溶量。在某些情況下，隨着温度的提高。藥物在表面活性劑水溶液中的溶解度增大，但這不是由於膠團增溶量提高，而是由於藥物溶解度增加所致。

增溶劑的用量：温度一定時，向藥物中加入足夠量的增溶劑可製得澄清溶液，即使稀釋後仍能保持澄清，但若配比不當，則不能得到澄清溶液或在稀釋時溶液會由澄清變得混濁。增溶劑的用量一般通過試驗來確定。 ^[1] 

增溶劑已廣泛用於難溶性藥物的增溶，如“甲酚皂溶液”。其他如油溶性維生素、激素、抗生素、生物鹼、揮發油等許多有機化合物，經增溶可製得適合治療需要的較高濃度的澄清或澄明溶液，可供外用、內服，肌肉或皮下注射等。在所有增溶劑中，以聚山梨酯類應用最普遍，它對非極性化合物，和含極性基團的化合物均能增溶。 ^[1] 

增溶劑的應用使製劑的澄明度和穩定性有了很大的提高。隨着合成表面活性劑的發展, 增溶劑在製劑中的應用將日趨合理化和規範化。雖然影響增溶效果的因素很多, 但增溶劑的未來發展仍充滿希望。只要適當調控好影響因素, 使之達到理想狀態, 同時配以合理的生產工藝和先進設備, 增溶劑在製劑中將發揮它的最大功效, 就能生產出優質的增溶製劑。相信在將來的製劑中, 增溶製劑將是主體劑型。 ^[1]