坎地沙坦酯

化學式：C₃₃H₃₄N₆O₆

分子量：610.660

CAS號：145040-37-5

密度：1.37g/cm³

熔點：168-170℃

沸點：843.3℃

閃點：463.8℃ ^[1] 

1、對本製劑的成分有過敏史的患者。

2、妊娠或可能妊娠的婦女。

口服，一般成人1日1次，4～8mg坎地沙坦西酯，必要時可增加劑量至12mg。

坎地沙坦酯在體內迅速被水解成活性代謝物坎地沙坦，坎地沙坦為選擇性血管緊張素Ⅱ受體（ATl）拮抗劑，通過與血管平滑肌ATl受體結合而拮抗血管緊張素Ⅱ的血管收縮作用，從而降低末梢血管阻力。另有認為：坎地沙坦可通過抑制腎上腺分泌醛固酮而發揮一定的降壓作用。坎地沙坦不抑制激肽酶Ⅱ，不影響緩激肽降解。

在高血壓患者進行的試驗顯示：患者多次服用本品可致血漿腎素活性、血管緊張素Ⅰ濃度及血管緊張素Ⅱ濃度升高;本品2-8mg每日1次連續服用，可使收縮壓、舒張壓下降，左室心肌重量、末梢血管阻力減少，而對心排出量、射血分數、腎血管阻力、腎血流量、腎小球濾過率無明顯影響;對有腦血管障礙的原發性高血壓患者，對腦血流量無影響。

小鼠、大鼠和犬一次口服坎地沙坦酯2000mg/kg，均無死亡。NIH小鼠口服本品最大耐受量高達6750mg/kg，大鼠長期（26周）口服本品的無毒劑量為10mg/kg·d，彼格犬長期口服本品的無毒劑量為20mg/kg·d。

致突變、致癌、生殖損害的試驗證明：坎地沙坦酯分別經微生物誘變、染色體畸變、哺乳動物細胞DNA基因突變試驗證明本品無致突變作用。大鼠和小鼠分別給予本品300和1000mg/kg.d連續2年（104周）均未見有致癌作用（此劑量分別為每日推薦人用最大劑量32mg/d的7倍和70倍）。雌性和雄性大鼠口服本品300mg/kg·d（為每日推薦人用最大劑量的83倍），對其生育力和生殖力無影響。生殖和胚胎毒性試驗顯示：給懷孕後期及其哺乳大鼠口服10mg/kg.d本品使子代存活數減少，腎盂積水發生率上升（為推薦人用最大劑量的2.8倍）。孕兔口服本品3mg/kg·d（約為推薦人用最大劑量的1.7倍），產生母體毒性（體重減輕或死亡），但對存活母體胎兒的存活率、體重、外形、內臟及骨骼發育無不利影響。給懷孕小鼠口服本品直到1000mg/kg·d（約為推薦人用最大劑量的138倍）未見母體毒性和對胎兒發育不良影響。

坎地沙坦酯為坎地沙坦的前體藥，在經胃腸道吸收期間即迅速、完全地水解為坎地沙坦，坎地沙坦的絕對生物利用度約為15%，血漿坎地沙坦濃度的達峯時間為3-4小時。坎地沙坦與血漿蛋白的結合率大於99%，表觀分佈容積為0.13L/kg。大鼠試驗證明，坎地沙坦極少通過血腦屏障，但可透過胎盤屏障並分佈至胎兒。

坎地沙坦主要以原形經尿、糞排泄，極少部分在肝臟經O-去乙基化反應生成無活性代謝產物。坎地沙坦的排泄半衰期約為9小時。高血壓患者口服本品2-16mg/天，連續用藥4周，坎地沙坦的血漿清除率為14.07L/h，終末消除半衰期為9-13小時。有資料顯示，坎地沙坦的總清除率為0.37ml/min·kg，腎清除率為0.19mL，口服¹⁴C標記的坎地沙坦酯後，尿、糞中分別回收33%、67%的放射活性物。

1、慎重用藥（對下列患者應慎重用藥）

（1）有雙側或單側腎動脈狹窄的患者。

（2）有高血鉀的患者。

（3）有肝功能障礙的患者（有可能使肝功能惡化。並且，據推測活性代謝物坎地沙坦的清除率降低，因此應從小劑量開始服用，慎重用必洛斯）。

（4）有嚴重腎功能障礙的患者（由於過度降壓，有可能使腎功能惡化，因此1日1次，從2mg開始服用，慎重用藥）。

（5）有藥物過敏史的患者。

（6）老年患者（參照【老年患者用藥】項）。

2．重要的基本注意事項

（1）有雙側或單側腎動脈狹窄的患者，服用腎素-血管緊張素-醛固酮系統藥物時，由於腎血流和濾過壓的降低可能會使腎功能危險性增加，除非被認為治療必需，應儘量避免服用本藥。

（2）由於可能加重高血鉀，除非被認為治療必需，有高血鉀的患者，儘量避免服用本藥。另外，有腎功能障礙和不可控制的糖尿病，由於這些患者易發展為高血鉀，應密切注意血鉀水平。

（3）由於服用必洛斯(坎地沙坦西酯片)，有時會引起血壓急劇下降，特別對下列患者服用時，應從小劑量開始，增加劑量時，應仔細觀察患者的狀況，緩慢進行。

a.進行血液透析的患者。

b.嚴格進行限鹽療法的患者。

c.服用利尿降壓藥的患者（特別是最近開始服用利尿降壓藥的患者）。

（4）因降壓作用，有時出現頭暈、蹣跚，故進行高空作業、駕駛車輛等操縱時應注意。

（5）手術前24小時最好停止服用必洛斯(坎地沙坦西酯片)。

（6）藥物交付時：PTP包裝的藥物應從PTP薄板中取出後服用（有報道因誤服PTP薄板堅硬的鋭角刺入食道粘膜，進而發生穿孔，併發縱隔炎等嚴重的合併症）。

在圍產期及哺乳期大白鼠灌胃給予本製劑後，可看到10mg/kg/日以上給藥組，新生仔腎盂積水的發生增多，另外也有報道，在妊娠中期和晚期，給予血管緊張素轉換酶抑制劑的高血壓患者，出現羊水過少症，胎兒、新生兒死亡，新生兒低血壓，腎衰，高鉀血癥，頭顱發肓不良，以及可能由於羊水過少，引起四肢攣縮，顱面畸形等。孕婦或有妊娠可能的婦女禁用本藥。

在灌胃給予圍產期以及哺乳期大白鼠本製劑後，10mg/kg/日以上給藥組，可看到新生仔腎盂積水的發生增多。另外僅在大白鼠妊娠末期或哺乳期給予本製劑時，在300mg/kg/日給藥組，新生仔腎盂積水增多。哺乳期婦女避免用藥，必須服藥時，應停止哺乳。

對兒童用藥的安全性尚未確定（無使用經驗）。

一般認為對老年人不應過度地降壓（有可能引起腦梗塞等）。應在觀察患者的狀態下慎重服用必洛斯（坎地沙坦西酯片）。

本品為(±)-1-[(環己氧基)羰基氧基]乙基 2-乙氧基-1[[2'-(1H-四氮唑基-5-基)聯苯-4-基]甲基]-1H-苯並咪唑-7-羧酸酯，按乾燥品計算，含C₃₃H₃₄N₆O₆不得少於98.5%。

應對生產工藝等進行評估以確定形成遺傳毒性雜質N,N-二甲基亞硝胺和N,N-二乙基亞硝胺等的可能性，必要時，應採用適宜的分析方法對產品進行分析，以確認N,N-二甲基亞硝胺和N,N-二乙基亞硝胺等的含量符合我國藥品監管部門相關指導原則或ICH M7指導原則的要求。

本品為白色或類白色結晶性粉末。

本品在三氯甲烷中易溶，在無水乙醇中微溶，在水中幾乎不溶。

1、取有關物質項下的對照溶液作為供試品溶液，另取坎地沙坦酯對照品適量，加乙腈-水（3:2）溶解並稀釋製成每1mL中約含4µg的溶液作為對照品溶液。照有關物質項下的色譜條件測定，供試品溶液主峯的保留時間應與對照品溶液主峯的保留時間一致。

2、本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集1147圖）一致。

取本品0.40g，加水100mL，強力振搖10分鐘，濾過，取續濾液25mL，依法檢查（通則0801），與標準氯化鈉溶液5.0mL製成的對照液比較，不得更深（0.05%） 。

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

溶劑：乙腈-水（3:2）。

供試品溶液：取本品約20mg，置50mL量瓶中，加溶劑溶解並稀釋至刻度，搖勻。

對照溶液：精密量取供試品溶液1mL，置100mL量瓶中，用溶劑稀釋至刻度，搖勻。

系統適用性貯備溶液：取供試品溶液20mL，在90℃水浴加熱2小時後，放冷，加乙腈至20mL。

系統適用性溶液：取雜質Ⅰ對照品適量，加溶劑溶解並稀釋製成每1mL中約含40µg的溶液，取2mL，置20mL量瓶中，用系統適用性貯備溶液稀釋至刻度，搖勻。

靈敏度溶液：精密量取對照溶液適量，用溶劑定量稀釋製成每1mL中約含坎地沙坦酯0.2µg的溶液。

色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑（Kromasil 100-5 C18柱，4.6mm×250mm，5µm，或效能相當的色譜柱），以乙腈-冰醋酸-水（57:1:43）為流動相A，乙腈-冰醋酸-水（90:1:10）為流動相B，檢測波長為254nm。按下表進行梯度洗脱，進樣體積為10µL。

系統適用性要求：系統適用性溶液色譜圖中，出峯順序為雜質Ⅰ峯、雜質Ⅱ峯、雜質Ⅲ峯、坎地沙坦酯峯、雜質Ⅳ峯、 雜質Ⅴ峯與雜質Ⅵ峯，各峯間的分離度均應符合規定。靈敏度溶液色譜圖中，坎地沙坦酯峯峯高的信噪比應大於10。

測定法：精密量取供試品溶液和對照溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

限度：供試品溶液色譜圖中如有雜質峯，雜質Ⅰ峯面積和雜質Ⅵ峯面積均不得大於對照溶液主峯面積的0.2倍（0.2%），雜質Ⅱ峯面積不得大於對照溶液主峯面積的0.3倍（0.3%），其他單個雜質峯面積不得大於對照溶液主峯面積的0.1倍（0.1%），各雜質峯面積的和不得大於對照溶液主峯面積的0.6倍（0.6%）。小於靈敏度溶液主峯面積的色譜峯忽略不計。

照殘留溶劑測定法（通則0861第二法）測定。

供試品溶液：取本品適量，精密稱定，加二甲基亞碸溶解並定量稀釋製成每1mL中約含0.1g的溶液，精密量取5mL置頂空瓶中，密封。

對照品溶液：取乙醇、二氯甲烷、甲苯與N,N-二甲基甲酰胺各適量，精密稱定，用二甲基亞碸定量稀釋製成每1mL中含乙醇0.5mg、二氯甲烷60µg、甲苯89µg與N,N-二甲基甲酰胺88µg的溶液，精密量取5mL置頂空瓶中，密封。

色譜條件：以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷（或極性相近）為固定液的毛細管柱為色譜柱，起始温度為60℃，維持8分鐘，以每分鐘35°C的速率升温至150℃維持10分鐘，進樣口温度為200℃，檢測器温度為250℃，頂空瓶平衡温度為95°C，平衡時間為60分鐘。

系統適用性要求：對照品溶液色譜圖中，各成分峯之間的分離度均應符合要求。

測定法：取供試品溶液與對照品溶液分別頂空進樣，記錄色譜圖。

限度：按外標法以峯面積計算，乙醇、二氯甲烷、甲苯與N,N-二甲基甲酰胺的殘留量均應符合規定。

取本品1.0g，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%（通則0831）。

取本品1.0g，依法檢查（通則0841），遺留殘渣不得過0.1%。

取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（通則0821第二法），含重金屬不得過百萬分之十。

取本品約0.45g，精密稱定，加冰醋酸-醋酐（1:1）40mL，振搖使溶解，照電位滴定法（通則0701），用高氯酸 滴定液（0.1mol/L）滴定，並將滴定的結果用空白試驗校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當於61.07mg的C₃₃H₃₄N₆O₆。

抗高血壓藥。

密封保存。

坎地沙坦酯片。 ^[2] 

S26：In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.

眼睛接觸後，立即用大量水沖洗並徵求醫生意見。

S36：Wear suitable protective clothing.

穿戴適當的防護服。

R20/21/22：Harmful by inhalation, in contact with skin and if swallowed.

吸入、與皮膚接觸和吞食是有害的。