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地拉羅司
鎖定
地拉羅司（deferasirox）化學名為 4-[3,5-二(2-羥基苯基)-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸，是由瑞士諾華製藥公司研究開發的鐵螯合劑產品，是美國 FDA 批准的第一個能夠常規使用的口服驅鐵劑，獲准在≥2歲 、輸血造成的慢性鐵負荷過多的患者中使用 , 在歐洲它被推薦作為 6 歲以上地中海貧血鐵過載患者的一線用藥, 國內目前正在進行臨牀研究；Ⅱ 、Ⅲ期臨牀試驗及藥代動力學研究均表明，其具有良好的安全性和耐受性, 且能顯著降低心臟、肝臟鐵負荷, 易於被患者接受。同時，其也具有抗真菌(如在富含鐵環境中生長的毛黴菌 )、抗細胞增殖、抗瘧疾 、抗氧化應激損傷 、抗細胞毒誘導細胞凋亡等藥物學特性；可用於繼發性血色病、遲發性皮膚卟啉病等疾病的治療。
- 中文名
- 地拉羅司
- 英文名
- Deferasirox
- 別 稱
- 4-[3,5-二(2-羥基苯基)-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸;去鐵斯若
- 化學式
- C21H15N3O4
- 分子量
- 373.36200
- CAS登錄號
- 201530-41-8
- 熔 點
- 260-262ºC
- 沸 點
- 651ºC
- 密 度
- 1.472g/cm3
- 閃 點
- 347.5ºC
地拉羅司化合物簡介
地拉羅司基本信息
中文名稱：地拉羅司
英文名稱：deferasirox
結構式：
地拉羅司物化性質
地拉羅司製備方法
以水楊酸為原料，經氯化亞碸氯化得到水楊酰氯，水楊酰氯與水楊酸酰胺在高温減壓蒸餾條件下代替普通迴流的方法得到中間體，通過高温減壓蒸餾，可蒸出大量低沸物和副產物，使中間體的質量分數由 88.7%提高至 97.5%。最後對羧基苯肼鹽酸鹽在先脱除鹽酸後，與中間體環合製備地拉羅司產物，減少了反應後處理中脱鹽、蒸除溶劑等操作，同時減少了無水乙醇的使用量，使操作更加簡便。
[2]
1.水楊酰氯（化合物 1）的製備
在反應瓶中加入水楊酸（13.8 g，0.1 mol）、無水吡啶 10 滴、氯化亞碸 10 mL，室温下攪拌反應30 min，緩慢升温至 70 ℃攪拌，至幾乎無氯化氫氣體放出，再升温至 80 ℃，攪拌 3 h。減壓蒸出剩餘氯化亞碸，得淡黃色液體，冷卻析出結晶，直接用於下一步反應。
[1]
2.2-(2-羥苯基)-[1,3]苯並 嗪酮（化合物 2）的製備
在裝有蒸餾裝置的反應瓶中加入水楊酰胺（13.7 g，0.1 mol）和上步反應制得的化合物 1，加熱至 180 ℃，邊反應邊減壓蒸餾 3 h 以除去反應得到的水。在熔化下（保温）加入 50 mL 無水乙醇，析出固體黃色產物，濾過，無水乙醇重結晶，得黃色產物 16.8 g，收率 70.3%，mp 210～213 ℃。
[1]
3.對羧基苯肼鹽酸鹽（化合物 3）的製備
在 250 mL 三口燒瓶中加入對氨基苯甲酸（6.85g，0.05 mol），蒸餾水 10 mL，攪拌成糊狀，低於 5℃下滴加濃鹽酸 12.5 mL，冰–鹽浴冷卻至 5 ℃，在攪拌下慢慢滴加由亞硝酸鈉（3.5 g，0.05 mol）溶於少量水（8 g）的飽和溶液進行重氮化反應，控制反應温度低於 5 ℃，滴加完畢後繼續攪拌30min，然後將此重氮鹽溶液倒入預先冷卻至 5 ℃的亞硫酸鈉（25.2 g，0.2 mol）溶於水（100 mL）的溶液中，於此温度下攪拌 30 min，升温至 80 ℃，保温 1.5 h，橙紅色溶液變至微黃色，冷卻至室温，緩慢加入鹽酸酸化至 pH 3，得對羧基苯肼鹽酸鹽沉澱，濾過，晾乾後備用，得白色產物 8.3 g，收率88.3%。 [1]
在 250 mL 三口燒瓶中加入對氨基苯甲酸（6.85g，0.05 mol），蒸餾水 10 mL，攪拌成糊狀，低於 5℃下滴加濃鹽酸 12.5 mL，冰–鹽浴冷卻至 5 ℃，在攪拌下慢慢滴加由亞硝酸鈉（3.5 g，0.05 mol）溶於少量水（8 g）的飽和溶液進行重氮化反應，控制反應温度低於 5 ℃，滴加完畢後繼續攪拌30min，然後將此重氮鹽溶液倒入預先冷卻至 5 ℃的亞硫酸鈉（25.2 g，0.2 mol）溶於水（100 mL）的溶液中，於此温度下攪拌 30 min，升温至 80 ℃，保温 1.5 h，橙紅色溶液變至微黃色，冷卻至室温，緩慢加入鹽酸酸化至 pH 3，得對羧基苯肼鹽酸鹽沉澱，濾過，晾乾後備用，得白色產物 8.3 g，收率88.3%。 [1]
4.地拉羅司的製備
將化合物 3（3.8 g，0.02 mol）用 30%NaOH 調節 pH 值至 6，攪拌，靜置分層，分去水層，油層為對羧基苯肼。將油層置於燒瓶中，加入化合物 2（5.0g，0.02 mol），在無水乙醇溶液（75 mL）中迴流反應 2 h。冷卻，析出結晶，濾過，用 10 mL 冰乙醇洗滌，乾燥，乙醇–水重結晶，得微黃色產物 6.3 g，收率 84.45%。
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地拉羅司合成路線
地拉羅司藥理毒理
地拉羅司藥代動力學
(4)、在正常或高脂飲食的餐前30分鐘服用時，地拉羅司的生物利用度（AUC）中度增加（大約13-25%）。
2、分佈：地拉羅司與血漿蛋白高度結合（約99%），而且幾乎只與血清白蛋白結合，在成人穩態分佈容積（Vss）為14.37±2.69升。 [1]
2、分佈：地拉羅司與血漿蛋白高度結合（約99%），而且幾乎只與血清白蛋白結合，在成人穩態分佈容積（Vss）為14.37±2.69升。 [1]
地拉羅司適應症
地拉羅司用法用量
建議有鐵質積聚患者，例如需要長期輸血人士(輸血量達100毫升/公斤) 及血清鐵蛋白超過1000微克/升；對應身體重量，初期建議每日服用20毫克/公斤劑量的地拉羅司，視乎血清鐵蛋白指標的改善情況，患者可能需要調校或增加服用地拉羅司的劑量，一般會以5毫克/公斤或10毫克/公斤為單位作劑量調升，但服用總劑量不應超過每日30毫克/公斤。
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地拉羅司不良反應
地拉羅司禁忌
地拉羅司注意事項
地拉羅司孕婦及哺乳期婦女用藥
慎用。
地拉羅司兒童用藥
6歲以下兒童慎用恩瑞格。2歲以下兒童不宜使用。
地拉羅司老年用藥
慎用。
地拉羅司藥物相互作用
1、避免與UDP-葡萄糖醛酸轉移酶（UGT）強誘導劑（如利福平、苯妥英、鎮靜安眠劑、蛋白酶抑制劑），考來烯胺合用。
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