地中海貧血症

地中海貧血是一種血紅蛋白異常的疾病，由於常染色體基因缺陷而導致的一種遺傳性疾病。由於調控珠蛋白合成的基因缺失或突變，導致構成血紅蛋白的α鏈和β鏈珠蛋白的合成比例失衡，紅細胞壽命縮短的一種溶血性貧血 ^[2]  。地中海貧血和普通貧血發病機制不同，普通貧血是飲食中缺乏鐵質，導致紅細胞數量過少，紅細胞輸送氧氣不足，而地中海貧血是因為紅細胞本身有缺陷，而非紅細胞數量不足。地中海貧血基因攜帶者並不發病，外表和身體機能與常人無異，只有重症患者才會顯露症狀，治癒的可能性較低。

我國南方地區各地報道的地中海貧血基因缺陷率為2.5％～20％，而廣東及廣西兩省地中海貧血基因缺陷發生率分別高達10％及20％，兩廣地區地中海貧血的病例數佔全國總數的2/5 以上，該遺傳疾病已經成為廣東等高發地區社會性公共衞生問題 ^[3-4]  。發病率最高的三個省是廣東、廣西、海南。福建、江西、湖南、重慶、四川、貴州、雲南等省份也屬於高發地區。 ^[16] 

根據基因缺陷的分類，臨牀上主要分為α鏈珠蛋白地中海貧血及β鏈珠蛋白地中海貧血。α鏈珠蛋白地中海貧血基因位於16號染色體短臂13區3帶，β鏈珠蛋白地中海貧血基因位於11 號染色體短臂1區2帶。

根據基因分型，臨牀上分為α地中海貧血、β地中海貧血、γ地中海貧血以及γ、β地中海貧血等。臨牀上高發的主要是前兩者，即α靜止型及標準型、β地中海貧血雜合子，由於沒有症狀或僅輕度貧血，一般稱為α或β地中海貧血基因攜帶者，明顯貧血症狀者稱為地中海貧血患者 ^[5]  。

地中海貧血是由於常染色體基因缺陷而導致的一種血紅蛋白異常的疾病，臨牀症狀可表現為輕、中、重3種類型。1. 在一對基因中，如果一個基因有缺陷，另一個基因正常，為雜合子地中海貧血，這種患者多為輕型地貧患者，無明顯症狀，患者本人不易察覺，往往在體檢或家系疾病分析時才會被發現。然而，雜合子地中海貧血也可能患有中度貧血，患者伴有乏力、面色蒼白、消化不良和食慾不振等症狀，有輕微的骨骼變化和性發育延遲。2. 如果一對基因都有缺陷，即純合子或重型地中海貧血，這種患者會伴隨貧血，面色蒼白、發育遲緩和肝脾大等症狀，且症狀隨着年齡的增長而日益明顯，嚴重者會危及性命，必須結合治療才能維持生命 ^[6]  。

若夫婦雙方均為地貧基因攜帶者，則子代的遺傳幾率為：1/2為輕型地貧，1/4為正常胎兒，1/4為重型地貧患者。如果地貧基因攜帶者和正常人結婚，則子代的遺傳規律為：1/2為正常胎兒，1/2為地貧基因攜帶者。另外，地中海貧血與男女患者的性別無關 ^[7]  。據世界衞生組織WHO統計，全世界約有7%的地貧基因攜帶者，每年約有30~40萬的地貧患者出生。

輸血治療是治療輸血依賴型地貧最常用的方法。根據國際地中海貧血聯盟指南建議，血紅蛋白(hemoglobin，Hb) ＜70 g/L 或 Hb ＞70 g/L，但患者出現骨折、顯著髓外造血、發育遲緩及面部變化 4 種併發症之一時應進行輸血治療 ^[8]  ，使 Hb 維持在90-120 g/L 之間可基本滿足個體生理需求。長期輸血治療存在以下副作用:1.易導致鐵過載；2.多次異體輸血會導致同種異體免疫反應。

造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT) 是通過移植正常的造血幹細胞，達到重建患者正常造血的一種治療手段，是目前治癒重型β-地貧的唯一方法。實施 HSCT 需使用化療藥物破壞患者的造血系統，治療後患者的存活率＞70% ^[9]  。如果在感染、鐵過載等併發症發生之前進行移植，可提高患者生存率至90%以上。

羥基脲、沙利度胺、丁酸鹽類及促紅細胞成熟劑是目前治療地貧的常用藥物。羥基脲是一種細胞毒性抗代謝和抗腫瘤藥物，是治療 β-地貧中應用最廣泛的胎兒血紅蛋白（fetal hemoglobin，Hb F）誘導劑，主要通過誘導Hb F 表達緩解疾病臨牀症狀 ^[10]  。羅特西普（Luspatercept）是一種首創的紅細胞成熟劑（EMA），可調節晚期紅細胞的成熟，是一種可溶性融合蛋白，由人IgG1的Fc結構域與激活素IIB型受體（ActRIIB）胞外結構域融合而成，作為一種配體陷阱，通過靶向結合可調節晚期RBC成熟的轉化生長因子（TGF-β超家族的特定配體，減少Smad2/3信號通路的激活），改善無效紅細胞的生成，促進晚期紅細胞的成熟，進而提高血紅蛋白水平 ^[11]  。

中醫將地貧歸屬於“血勞”、“陰黃”、“積聚”和“五軟五遲”等範疇。有研究報道，中藥治療地貧有一定的優勢：益髓生血顆粒治療地貧可促進 γ-珠蛋白轉錄，影響造血幹細胞因子、紅細胞生成素受體 mRNA和α血紅蛋白穩定蛋白 mRNA 的表達 ^[12-13]  。中藥能夠有效改善地貧患者的貧血症狀，但中藥治療地貧的療程、用量、安全性及機制等還需要更深入研究。

鐵調素是肝細胞產生的鐵穩態和調節腸道鐵吸收的關鍵調節劑，由19q13 上的 HAMP 基因編碼。鐵調素通過下調鐵轉運蛋白來調節鐵的吸收與分佈，其水平的恢復可以改善鐵過載和無效紅細胞生成 ^[14]  。

基因治療是一種自體造血幹細胞移植（HSCT）療法，主要通過改造患者自體造血幹細胞，提高紅細胞中血紅蛋白表達水平，治療輸血依賴型β-地中海貧血患者。基因治療的主要目標是轉移正常的 HB B 基因拷貝或重建 γ-珠蛋白的表達，從而重建 Hb F。該療法可以消除同種異體移植的侷限性，在臨牀應用中越來越受到關注。目前，臨牀應用以CRISPR/Cas9為主的基因編輯技術，已經用於臨牀試驗的 CTX001 是一種研究性自體細胞療法，其利用 CRISPR/Cas9技術破壞 BCL11A 紅細胞增強劑以增加內源性 Hb F。1 例輸血依賴型受試者［β0/β+(IVS-I-110)］治療18 個月後，Hb F 迅速增加至 13. 1 g/dL，且在21. 5 個月的隨訪期內，沒有再次輸血 ^[15]  。