固邦

本品主要成份為阿侖膦酸鈉。
　　化學名稱：（4-氨基-1-羥基亞丁基）-二膦酸單鈉鹽三水合物。
　　化學結構式：
　　
　　分子式：C₄H₁₂NNaO₇P₂·3H₂O
　　分子量：325.12

本品為白色或類白色片。

(1)適用於治療絕經後婦女的骨質疏鬆症，以預防髖部和脊柱骨折（椎骨壓縮性骨折）。
　　(2)適用於治療男性骨質疏鬆症以預防骨折。
　　(3)適用於治療糖皮質激素誘導的骨質疏鬆症。

10mg（以阿侖膦酸計）

本品必須在每天第一次進食、喝飲料或應用其它藥物治療之前的至少半小時，用白水送服，因為其它飲料（包括礦泉水）、食物和一些藥物有可能會降低本品的吸收（見【藥物相互作用】）。
　　為儘快將藥物送至胃部，降低對食道的刺激，本品應在清晨用一滿杯白水送服，並且在服藥後至少30分鐘之內和當天第一次進食前，病人應避免躺卧。本品不應在就寢時和清早起牀前服用。否則會增加發生食道不良反映的危險（見【注意事項】）。
　　如食物中攝入不足，所有骨質疏鬆患者都應補充鈣和維生素D（見[注意事項]）。
　　老年患者或伴有輕至中度腎功能不全的患者（肌酐清除率35－60ml/min）不需要調整劑量。因缺乏相關用藥經驗，對於更嚴重的腎功能不全患者（肌酐清除率<35ml/min），不推薦使用本品。
　　絕經後婦女骨質疏鬆症的治療，推薦劑量為：每天1次，1次10mg。
　　男性骨質疏鬆症的治療，推薦劑量為：每天1次，1次10mg。
　　治療糖皮質激素誘導的骨質疏鬆症，推薦劑量為：每天1次，1次10mg。

國外臨牀研究文獻報道：
　　在為期五年的臨牀研究中，與阿侖膦酸鈉有關的不良反應通常是輕微的，一般不需要中止治療。約6000名絕經後婦女參加的臨牀試驗證明阿侖膦酸鈉是安全的。
　　治療絕經後婦女骨質疏鬆症
　　在兩個設計相同、為期三年、安慰劑對照、雙盲、多中心研究（美國和多個國家；n=994）中，因任何臨牀不良事件造成的中斷治療，196名服用阿侖膦酸鈉（10mg/天）治療的患者發生率為4.1%，397名服用安慰劑的患者發生率為6.0%。骨折影響實驗（n=6459）中因任何臨牀不良事件造成的中斷治療，3236名服用5mg/天阿侖膦酸鈉治療2年後繼續服用10mg/天治療一年或兩年的患者發生率為9.1%，3223名服用安慰劑的患者發生率為10.1%。因胃腸道上部不良反應而中斷治療的發生率為：阿侖膦酸鈉3.2%；安慰劑2.7%。在這些人羣中，49-54%有基線胃腸道紊亂史，且54-89%在研究中服用了非甾體抗炎藥或阿司匹林。研究中被認為可能、很可能或確定與藥物有關的發生率≥1%的不良反應見下表。
　　
　　* 10mg/天　3年
　　** 5mg/天　2年和10mg/天額外1或2年
　　皮疹和紅斑很少發生
　　一名接受阿侖膦酸鈉治療（10mg/天）的患者，有胃潰瘍和胃切除病史，且服用了阿司匹林，出現輕度出血性潰瘍，被認為與藥物有關。停用阿司匹林和阿侖膦酸鈉後患者痊癒。
　　在美國及多個國家研究中，服用5mg或20mg阿侖膦酸鈉的401名患者的不良反應發生情況是相似的。296名患者繼續服用5mg或10mg阿侖膦酸鈉2年（治療時間4～5年），其不良反應發生情況與服用安慰劑3年期間相似。在繼續服藥期間，接受10mg/天治療的151名患者中，因任何臨牀不良事件而中斷治療的比例與前三年相似。
　　治療男性骨質疏鬆症
　　日服用本品10mg的男性患者的安全性資料與絕經後婦女的一致。
　　在為期2年的安慰劑對照、雙盲、多中心治療男性骨質疏鬆症的研究中，因任何不良事件而中斷治療的發生率為：阿侖膦酸鈉（10mg/天）2.7%，安慰劑10.5%。研究中被認為可能、很可能或確定與藥物有關的發生率≥2%的不良反應見下表。
　　
　　治療糖皮質激素誘導的骨質疏鬆症
　　在兩個為期一年的安慰劑對照、雙盲、多中心臨牀研究中，接受糖皮質激素治療的患者每天服用5mg和10mg阿侖膦酸鈉的總的安全性和耐受性情況與安慰劑組相近。研究中被認為可能、很可能或確定與藥物有關的發生率≥1%的不良反應見下表。
　　
　　上述研究中，糖皮質激素誘導的骨質疏鬆症患者繼續接受阿侖膦酸鈉治療（n=147），第二年總的安全性和耐受性情況與第一年所觀察到的結果相似。
　　產品上市後臨牀經驗
　　藥品上市應用後已報告的不良反應如下：
　　全身反應：過敏反應，包括蕁麻疹和罕見的血管性水腫。同其他二膦酸鹽一樣，在開始服用本品時，會發生一過性的急性期的反應（肌痛、不適和罕見發燒）。在存在誘因條件時，會發生罕見的低鈣血癥。
　　胃腸道反應：噁心、嘔吐、食管炎、食道糜爛、食道潰瘍、罕見食管狹窄或穿孔、口咽潰瘍；罕見胃和十二指腸潰瘍。某些較為嚴重並伴有併發症，但它們與藥物的因果關係尚未確定（見[注意事項]及[用法用量]）。在拔牙和/或局部感染癒合延遲時，會發生罕見的下頜局部骨壞死。
　　肌肉骨骼：骨、關節、和/或肌肉疼痛，罕見嚴重和/或致殘的情況。
　　皮膚：皮疹（偶伴有對光過敏），搔癢。罕見的嚴重皮膚反應，包括Stevens-Johnson綜合徵和毒性表皮壞死鬆懈。
　　特殊感覺：罕見眼色素層炎，罕見鞏膜炎。
　　實驗室結果
　　在雙盲、多中心、安慰劑對照的臨牀研究中，本品組分別有18%和10%的病人發生無症狀性、輕微且短暫的血清鈣和血清磷的下降，安慰劑組中分別有12%和3%。但是血清鈣<8.0mg/dL（2.0mmol/L）和血清磷≤2.0mgP/dL （（0.65mmol/L）的發生率，兩組情況相似。

(1)導致食管排空延遲的食管異常，例如食管狹窄或馳緩不能。
　　(2)不能站立或坐直至少30分鐘者。
　　(3)對本品任何成分過敏者。
　　(4)低鈣血癥（見【注意事項】）。

和其它二膦酸鹽一樣，本品可能對上消化道粘膜產生局部刺激。
　　在服用本品的病人中，已報告的食管不良反應有食管炎、食管潰瘍和食管糜爛，罕有食管狹窄或食管穿孔的報告。其中有些病例，因這些不良反應嚴重而需要住院治療。因此，醫生應該警惕可能發生食管反應的任何症狀和體徵，應指導病人如果出現吞嚥困難、吞嚥痛、胸骨後疼痛或新發胃灼熱或胃灼熱加重，停用本品並就醫。
　　在服用本品後躺卧、和/或不用一滿杯水送服藥物、和/或出現提示食管刺激的症狀後仍繼續服藥的病人，發生嚴重食管不良反應的危險性較大。因此，提供病人詳盡的用藥指導，讓其充分理解是很重要的（見【用法用量】）。
　　儘管在國外的大規模臨牀試驗中未觀察到胃和十二指腸潰瘍危險性的增加，上市後卻有極少量的報告，某些較為嚴重並伴有併發症。然而，它們與藥物的因果關係尚未確定。
　　因為本品對上消化道粘膜有刺激性作用並有可能加重潛在的疾病，故應慎用於患有活動性上消化道疾病如吞嚥困難、食管疾病、胃炎、十二指腸炎、潰瘍或最近有胃腸道病史（近1年內），如消化道潰瘍或活動性胃腸道出血或消化道手術（除外幽門成形術）的病人。
　　為了便於將本品送至胃部從而降低對食管的刺激，應該特別指導病人用一滿杯水吞服藥物，並且在至少30分鐘內及在當天第一次進食之前不要躺卧。病人不應該咀嚼或吮吸藥片，以防口咽部潰瘍。應該特別指導病人在就寢前或清早起牀前不要服用本品。應該告訴病人，若不遵醫囑就可能增加出現食管問題的危險性。應該告訴病人，如果發生食管疾病的症狀（如吞嚥困難或疼痛、胸骨後疼痛可新發胃灼熱或胃灼熱加重），應該停用本品並請醫生診斷治療。
　　肌酐清除率<35ml/min的病人，不推薦應用本品（見【用法用量】）。
　　除雌激素缺乏和老齡之外，還應考慮其他造成骨質疏鬆的原因。
　　在開始應用本品治療之前，必須先糾正低鈣血癥（見【禁忌】）。其它影響礦物質代謝的異常（例如維生素D缺乏），也應該得到有效治療。對於這些病人，在使用本品治療時應監測其血清鈣和低鈣血癥的情況。
　　對接受日劑量≤7.5mg潑尼松的糖皮質激素治療患者，阿侖膦酸鈉的利弊尚未確定。開始治療之前，應確定男女患者的荷爾蒙水平，並作適當調整。
　　阿侖膦酸鈉和糖皮質激素聯合用藥時，治療開始時應測定骨密度值，並應在治療6個月和12個月後進行復測。
　　阿侖膦酸鈉治療糖皮質激素誘導的骨質疏鬆症的療效顯示，患者的骨密度可達到中等水平，該水平僅低於健康青年人平均值1-2個標準偏差。
　　阿侖膦酸鈉治療糖皮質激素誘導的骨質疏鬆症的療效已經在為期兩年的研究中得到了證實。第一年骨密度增加最多，第二年骨密度保持在一定水平或有少量增加。尚未進行兩年以上的療效研究。
　　如果患者每天進食不足，應補充適量鈣和維生素D。還應進行負重鍛鍊，同時糾正某些不良習慣，如吸煙和/或過量飲酒。

未在孕婦中做過研究，孕婦不宜使用。
　　未在哺乳婦女中做過研究，不應用於這類病人。

未在兒童中做過研究，兒童不宜使用。

在臨牀研究中，未發現本品有年齡相關性的療效和安全性方面的差異，或遵醫囑。

如果同時服用鈣補充製劑、抗酸藥物和其它口服藥物可能會干擾本品吸收。因此，病人在服用本品以後，必須等待至少半小時後，才可服用其他藥物。
　　預計無其它具有臨牀顯著性的藥物相互作用。
　　在骨質疏鬆臨牀研究中，有一小部分絕經後婦女服用本品的同時還接受雌激素治療（陰道內、皮下或口服）。未發現合併用藥有任何不良反應。
　　特異性相互作用研究尚未進行。在治療男性和絕經後婦女的骨質疏鬆症的研究中，本品已與各種常用處方藥同時使用，未有明顯確定的臨牀不良相互作用。

目前尚沒有本品過量用藥的資料。口服藥物過量可能會導致低鈣血癥、低磷血癥和上消化道不良事件，如胃部不適、胃灼熱、食管炎、胃炎或潰瘍。應給予牛奶或抗酸劑以結合阿侖膦酸鈉。由於食管刺激的危險，不應該誘導嘔吐，病人應保持直立。

作用機制
　　動物研究發現本品有下述作用方式。在細胞水平，阿侖膦酸鈉對骨吸收部位特別是破骨細胞作用的部位有親嗜性。正常情況下，破骨細胞粘附於骨表面但邊緣並不粗糙，而粗糙的邊緣則是骨吸收活躍的標誌。阿侖膦酸鈉不影響破骨細胞的聚集或粘附，但它確實能夠抑制破骨細胞的活性。小鼠體內進行的有關標記有放射性活性的[3H]阿侖膦酸鈉在骨內作用部位的研究顯示，破骨細胞表面的攝入是成骨細胞的10倍。標記有[[sup]3[/sup]H]阿侖膦酸鈉分別給予大鼠6天和小鼠49天后，檢查其骨組織發現，正常骨形成於阿侖膦酸鈉上面，後者與骨基質結合後不再具有藥理活性，因此阿侖膦酸鈉必須持續服用以抑制新形成的吸收表面的破骨細胞。狒狒和大鼠的組織形態測量學顯示，阿侖膦酸鈉能降低骨轉換（即，骨重建部位的數量），而且在這些重建部位，骨形成超過骨吸收，從而使骨量增加。
　　動物毒理
　　急性毒性
　　對雌性大鼠和小鼠來説，口服阿侖膦酸鈉的LD₅₀值分別為552 mg/kg（3256 mg/m[sup]2[/sup]）和966 mg/kg（2898mg/m[sup]2[/sup]）（相當於人類口服劑量[sup]*[/sup]27600和48300mg）。對雄性鼠，這些值要略高一些，分別為626 mg/kg和1280 mg/kg。而狗口服劑量達200mg/kg（4000mg/m[sup]2[/sup]）仍未見致死作用（相當於人類口服劑量[sup]*[/sup]10000mg）。
　　*以患者的體重為50公斤計。
　　慢性毒性
　　對大鼠和狗分別進行的長達1年和3年的重複劑量-毒性研究發現，阿侖膦酸鈉的相關變化有以下幾個方面：在內源性軟骨骨形成區保留了最初的松質骨；鹼性磷酸酶活性持續下降；血鈣和血磷的濃度一過性下降。這些都與阿侖膦酸鈉預期的藥理活性相關。對腎毒性最敏感的物種（如狗）出現腎毒性的劑量相當於人類至少應用100mg。大鼠需要更高的劑量才表現出這種腎毒性。胃腸毒性只出現在齧齒動物。這可能是由於對黏膜的直接作用，且僅發生在劑量超過2.5mg/kg/天時。
　　致癌作用
　　口服給予大鼠阿侖膦酸鈉每天3.75mg/kg觀察105周以及口服給予小鼠阿侖膦酸鈉10mg/kg/天觀察92周均未發現有致癌作用。
　　致突變作用
　　無論有無代謝活化，體外微生物致突變試驗未發現阿侖膦酸鈉有致突變作用。同樣，體外哺乳細胞致突變試驗、體外大鼠肝細胞鹼性洗脱試驗以及靜脈給予小鼠阿侖膦酸鈉每天25mg/kg（75 mg/m[sup]2[/sup]）體內染色體畸變試驗也均未發現其有致突變作用。但是，中國倉鼠卵細胞的體外染色體畸變試驗發現：阿侖膦酸鈉濃度大於5mM時有弱細胞毒作用，這對人類來説無相關性。因為，體內的治療劑量不可能達到同樣濃度。而且，5項基因毒性研究中有四項都是純陰性結果，包括與人類致癌可能性最直接相關的研究（體內染色體畸變試驗和微生物致突變試驗），以及大鼠和小鼠體內的致癌研究陰性結果均表明阿侖膦酸鈉對人類沒有基因毒性或致癌的危險。
　　繁殖
　　口服給予大鼠阿侖膦酸鈉每天5 mg/kg對兩性的生育和繁殖能力都沒有影響。這些研究中發現的唯一與藥物相關的影響是大鼠分娩困難。這與藥物介導的低鈣血癥直接相關，這種影響可通過給大鼠補充鈣來預防。而且，每天1.25 mg/kg的劑量沒有任何影響。
　　生長髮育
　　有關生長髮育的毒性研究中，給予大鼠阿侖膦酸鈉每天25mg/kg和給予兔子每天35 mg/kg均未發現有不良影響。

吸收
　　以靜脈劑量作參考，空腹及標準早餐前2小時給予阿侖膦酸鈉5－70mg，其平均口服生物利用度在女性為0.64%，在男性口服10mg為0.6%，兩者相似。如果在標準早餐前1或1.5小時給藥，其生物利用度在兩性有類似下降（約40%）。骨質疏鬆研究證明，在每天第一次進食或喝飲料前至少30分鐘給予本品才發揮作用。
　　如果在標準早餐後2小時或2小時以上給藥，其生物利用度可以忽略不計。阿侖膦酸鈉與咖啡或桔汁同服可使其生物利用度下降約60%。
　　對健康者來説，口服給予潑尼松（20mg每天三次，連用5天）對阿侖膦酸鈉的口服生物利用度的影響沒有臨牀意義（平均增加20～40%）。
　　分佈
　　研究表明，靜脈給予大鼠阿侖膦酸鈉1mg/kg後，其瞬間分佈於軟組織，但接着迅速再分佈於骨組織或通過尿排泄。其在人體的平均穩態分佈容積，除了骨組織外，至少為28L。口服給予治療劑量的阿侖膦酸鈉由於其在血漿內的濃度過低，難以進行檢驗分析（小於5ng/ml）。其血漿蛋白結合率約為78%。
　　代謝
　　還沒有證據表明阿侖膦酸鈉在動物或人體內代謝。
　　清除
　　一次性靜脈給予C[sup]14[/sup]標記的阿侖膦酸鈉發現，約50%的放射性活性在72小時內由尿排泄，糞便中沒有或只有少量的放射活性。一次性靜脈給予10mg阿侖膦酸鈉後測定其腎清除率為71 ml/min，全身清除率不超過200 ml/min。靜脈給藥後6小時內其血漿濃度下降95%以上。其在人體內的終末半衰期估計大於10年，這提示阿侖膦酸鈉從骨骼中釋放。
　　病人特徵
　　臨牀前研究表明此藥不在骨內沉積而迅速由尿排泄。在動物身上長期累積靜脈給藥35mg/kg沒有發現骨吸收飽和的證據。儘管還沒有臨牀資料，但腎功能受損時，和動物研究的結果一樣，阿侖膦酸鈉通過腎的清除很可能會下降。因此，當腎功能受損時阿侖膦酸鈉在體內的蓄積可能會增加（見【用法用量】）。

密閉保存。

鋁-鋁包裝，6片/盒、7片/盒、10片/盒、12片/盒、14片/盒。

36個月

國家食品藥品監督管理局國家藥品標準WS1-（X-312）-2004Z

國藥準字H10980109

石藥集團歐意藥業有限公司

2007年05月22日

2008年05月29日 2008年07月31日