噻託溴銨粉吸入劑

噻託溴銨
　　化學名稱：(1α，2β，4β，5α，7β)3-惡-9-氮翁三環[3.3.1.02,4]壬烷，7-[(羥基-二-2-噻吩乙酰)氧基]-9.9-二甲基，溴，-水合物
　　化學結構式：

　　分子式：C₁₉H₂₂NO₄S₂Br·H₂O
　　分子量：490.4(—水合物)

本品為硬膠囊，內容物為白色粉末。

18微克(按噻託銨計，相當於噻託溴銨—水合物22.5微克)

噻託溴銨的推薦劑量為每日一次，每次應用HandiHaler®(藥粉吸入器)吸入裝置吸入一粒膠囊。本品只能用HandiHaler®(藥粉吸入器)吸入裝置吸入。不應超過推薦劑量使用。噻託溴銨膠囊不得吞服。
　　特殊人羣
　　老年患者可以按推薦劑量使用噻託溴銨。
　　腎功能不全患者可以按推薦劑量使用噻託溴銨。然而，對於中到重度腎功能不全患者(肌酐清除率≤50ml/分鐘)，與其他主要經腎臟排泄的藥物一樣，應對噻託溴銨的應用予以密切監控(參見【注意事項】)。
　　肝功能不全患者可以按推薦劑量使用噻託溴銨(參見【藥代動力學】)。
　　兒科患者：尚沒有兒科患者應用噻託溴銨的經驗，因此年齡小於18歲的患者不推薦使用本品。
　　使用指導
　　以下方法用於指導患者使用HandiHaler®(藥粉吸入器)吸入裝置從噻託溴銨膠囊中吸入所需藥物。
　　記住需完全按醫生的指導使用噻託溴銨。HandiHaler®(藥粉吸入器)吸入裝置是專為噻託溴銨膠囊而設計的，不得用於其它任何藥物。您的HandiHaler®(藥粉吸入器)吸入裝置可以連續使用一年。
　　
　　HandiHaler®(藥粉吸入器)吸入裝置包括：
　　1)防塵帽
　　2)吸嘴
　　3)基託
　　4)刺孔按鈕
　　5)中央室
　　
　　1.向上拉打開防塵帽。然後打開吸嘴。
　　
　　2.從皰狀包裝中取出一粒膠囊(只在用前即刻取出)，將其放入中央室中，如圖所示，無論以何種方式放置膠囊均可。
　　
　　3.用力合上吸嘴直至聽到一聲卡嗒聲，保持防塵帽敞開。
　　
　　4.手持HandiHaler®(藥粉吸入器)裝置使吸嘴向上，將綠色刺孔按鈕完全按下一次，然後鬆開。這樣可在膠囊上刺出許多小孔，當您吸氣時藥物便可釋放出來。
　　
　　5.完全呼氣(先做一次深呼吸)。
　　注意：無論何時都應避免呼氣到吸嘴中。
　　
　　6.舉起HandiHaler®(藥粉吸入器)裝置放到嘴上，用嘴唇緊緊含住吸嘴，保持頭部垂直，緩慢地深吸氣，其速率應足以能聽到膠囊振動。吸氣到肺部全充滿時，儘可能長時間地屏住呼吸，同時從嘴中取出HandiHaler®(藥粉吸入器)裝置。重新開始正常呼吸。重複步驟5和6一次，膠囊中的藥物即可完全吸出。
　　
　　7.再次打開吸嘴，倒出用過的膠囊並棄之。關閉吸嘴和防塵帽，將HandiHaler®(藥粉吸入器)裝置保存起來。
　　
　　清潔您的HandiHaler®(藥粉吸入器)吸入裝置：每月清潔一次HandiHaler®(藥粉吸入器)裝置。打開防塵帽和吸嘴，然後向上推起刺孔按鈕打開基託，用温水全面淋洗吸入器以除去粉末，將HandiHaler®(藥粉吸入器)裝置置紙巾上吸去水分，之後保持防塵帽、吸嘴和基託敞開，置空氣中晾乾，需24小時。因此，應在剛用過之後進行清潔。這樣可以保證下次使用。必要時吸嘴的外面可以用微潮的薄紙清潔。
　　
　　取出膠囊的方法
　　A.沿着皰狀包裝上的穿孔將皰狀條板分為兩板。
　　
　　B.揭開皰眼背面的鋁箔(只在使用前即刻)。使一粒膠囊完全露出。
　　
　　C.取出膠囊
　　

a)概述
　　在共有906例患者接受噻託溴銨治療1年的臨牀試驗中，最經常發生的不良反應為口乾。大約14%的患者發生口乾。口乾反應通常較輕微且隨着持續治療該反應會消失。
　　b)下表所列的是該種不良反應的報告率，這些資料來自患者接受噻託溴銨治療1年的臨牀試驗(根據WHO器官系統分級)：

　　所有列為常見的不良事件均指與安慰劑組相比報導發生頻率超過1%至2%。
　　上市後經驗：已收到關於噁心、聲音嘶啞和頭暈的自發性不良反應報告。
　　c)關於個別嚴重和/或經常發生的不良反應
　　COPD患者抗膽鹼能治療最常見的不良反應為口乾。大部分病例口乾症狀較輕微。總的來説，口乾發生在治療後的第3至第5周。口乾症狀通常在患者持續治療後消失。在906名患者用藥1年的臨牀試驗中，因口乾不良反應而終止試驗的有3名患者(佔總治療患者數的0.3%)。
　　在用藥1年的臨牀試驗中，個別病例所報告的嚴重且持續的不良反應為便秘和尿瀦留。尿瀦留只見於有易患因素的老年男性(如前列腺肥大)。
　　應用噻託溴銨後有個別病例發生室性心動過速和房顫。通常見於易感病人。
　　和所有吸入治療一樣，噻託溴銨可能引起吸入刺激導致的支氣管痙攣。
　　自發性不良反應報告的過敏反應包括血管性水腫、皮疹、風疹和皮膚瘙癢。
　　d)不良反應的藥理學分類
　　有許多器官系統和功能是受副交感神經系統控制的，因此易受抗膽鹼能製劑的影響。全身性抗膽鹼能作用可能有關的不良反應包括口乾、咽乾、心率增加、視力模糊、青光眼、排尿困難、尿瀦留和便秘。另外，吸入噻託溴銨患者可發生上呼吸道刺激現象。口乾和便秘的發生率隨年齡增長而增加。

噻託溴銨吸入性粉末禁用於對噻託溴銨、阿托品或其衍生物，如異丙託溴銨或氧託溴銨或本產品的賦形劑乳糖有過敏反應的患者。

噻託溴銨作為每日一次維持治療的支氣管擴張藥，不應用作支氣管痙攣急性發作的初始治療，即搶救治療藥物。
　　在吸入噻託溴銨粉末後有可能立即發生過敏反應。
　　與其它抗膽鹼能藥物一樣，對於窄角型青光眼、前列腺增生、或膀胱頸梗阻的患者應謹慎使用。
　　吸入藥物可能引起吸入性支氣管痙攣。
　　與所有主要經腎臟排泄的藥物一樣，對於中、重度腎功能不全(肌酐清除率≤50ml/min)的患者。只有在預期利益大於可能產生的危害時，才能使用噻託溴銨。尚無嚴重腎功能不全患者長期使用噻託溴銨的經驗(參見【藥代動力學】)。
　　患者須注意避免將藥物粉末弄入眼內。必須告知患者藥粉誤入眼內可能引起或加重窄角型青光眼、眼睛疼痛或不適、短暫視力模糊、視覺暈輪或彩色影象並伴有結膜充血引起的紅眼和角膜水腫的症狀。如果出現窄角型青光眼的徵象，應停止使用噻託溴銨並立即去看醫生。
　　口乾，是由抗膽鹼能治療引起的，長期可引起齲齒。
　　噻託溴銨的使用不得超過一天一次(參見【藥物過量】)。
　　【對駕駛及操作機器能力的影響】
　　未進行對駕駛和操作機器能力影響的研究。根據在推薦劑量下得到的藥理學和不良反應特性，未有證據顯示會影響駕駛和操作機器的能力。

對於噻託溴銨來説，沒有關於妊娠狀態下用藥的臨牀資料。動物試驗研究顯示出與母體相關的生殖毒性。參見毒理學資料。
　　沒有關於哺乳期婦女使用噻託溴銨的資料。根據對哺乳期齧齒類動物的研究，少量的噻託溴銨可分泌至乳汁中。
　　因此，噻託溴銨不應用於妊娠或哺乳期婦女，除非預期的利益超過可能對未出生的胎兒或嬰兒帶來的危險。

尚沒有兒科患者應用噻託溴銨的經驗，因此年齡小於18歲的患者不推薦使用本品。參見【用法用量】。

老年患者可以按推薦劑量使用噻託溴銨。參見【用法用量】。

儘管未進行過正式的藥物相互作用研究，但噻託溴銨吸入性粉末與其它藥物同時使用未發現不良反應，這些藥物包括擬交感的支氣管擴張劑，甲基黃嘌呤、口服或者吸入性甾體類藥物等，為通常用於治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)的藥物。
　　噻託溴銨與其它抗膽鹼能藥物合用未過行過研究，因此不推薦與其它抗膽鹼能藥物合用。

高劑量的噻託溴銨可能引起抗膽鹼能的症狀和體徵。
　　然而。健康志願者單次吸入達340微克的噻託溴銨後未出現全身性的抗膽鹼能不良作用。另外，健康志願者每日一次吸入170微克的噻託溴銨，用藥7天，除口乾，未見其它相關不良反應。在對慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者進行的多劑量研究中，當用每日最高劑量為43微克的噻託溴銨治療4周後，未觀察到顯著的不良反應。
　　由於疏忽而經口服入噻託溴銨膠囊引起急性中毒是不太可能的，因其口服生物利用度很低。

藥理學特性
　　噻託溴銨是一個長效、特異性的抗毒蕈鹼藥物，臨牀上通常稱作為抗膽鹼能藥物。通過和支氣管平滑肌上的毒蕈鹼受體結合，噻託溴銨可抑制副交感神經末端所釋放的乙酰膽鹼的膽鹼能(支氣管收縮)作用。其對毒蕈鹼受體亞型M1～M5有相似的親和力。在呼吸道中，噻託溴銨競爭性且可逆性的抑制M3受體，可引起平滑肌鬆弛。此作用呈劑量依賴性，並可持續24小時以上。作用時間長可能是由於其與M3受體解離非常慢。其解離半衰期顯著長於異丙託溴銨。作為四價銨抗膽鹼能藥物，噻託溴銨在吸入給藥時是局部(支氣管)選擇性的，由此可達到治療效果而不至於產生全身性抗膽鹼能作用。其支氣管擴張作用基本上是局部性(氣道)作用，而非全身性作用。
　　噻託溴銨與M2受體的解離比與M3受體快。在體外研究中。其對M3的受體亞型選擇性高於M2。高效而且與受體解離緩慢使得噻託溴銨在臨牀上成為慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者顯著而長效的支氣管擴張藥。
　　臨牀研究包括：對總數為2663例患者進行的4個為期一年、和2個為期6個月的隨機、雙盲研究(其中1308例接受噻託溴銨治療)。為期一年的研究由兩個安慰劑對照試驗和兩個異丙託溴銨對照試驗組成；兩個為期6個月的試驗均用沙美特羅(salmeterol)和安慰劑作對照。這些研究包括對肺功能以及對呼吸困難、病情加重和與健康相關的生活質量的測定。
　　上述研究中，噻託溴銨每日一次給藥，在首次給藥後30分鐘內使肺功能(1秒鐘用力呼氣容積(FEV1)和用力肺活最(FVC))得到顯著改善，並持續24小時。用藥第三天時。支氣管擴張效應基本達到穩態，藥效學穩態在一週內達到。根據患者每日測定的結果，表明噻託溴銨(Spiriva)顯著改善早、晚的PEFR(峯值呼氣流速)。噻託溴銨在一年的給藥期內一直保持其支氣擴張作用，而無耐受現象發生。對96例慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者進行的隨機，安慰劑對照臨牀研究證明，與安慰劑相比，治療組在給藥的24小時間隔期間支氣管保持擴張。無論噻託溴銨的給藥時間是在早上還是晚上。長期臨牀試驗(為期6個月和1年)證明了下列結果：
　　噻託溴銨顯著改善呼吸困難(用馬哈拉轉換呼吸困難指數評價)，這種改善在整個治療期間一直保持。
　　臨牀前安全性資料(毒理學)
　　常規的安全藥理學(一般藥理學)試驗、長期毒性試驗和生殖毒性試驗等研究所觀察到的結果均可由噻託溴銨的抗膽鹼能特性來解釋，特別如動物攝食量下降、體重增加受抑制、口乾和鼻幹、淚液和唾液分泌減少、瞳孔放大和心率增加等反應。長期毒性試驗觀察到其它有關作用為：大鼠和小鼠的輕度呼吸道刺激反應表現為鼻炎和鼻腔及鼻咽部的上皮改變。大鼠前列腺炎伴隨膀胱蛋白沉積和結石。
　　只有在產生母體毒性的劑量水平，才能觀察到對妊娠、胚胎/胎兒的發育、分娩或圍產期發育的有害作用。噻託溴銨對大鼠和家兔均無致畸作用。對呼吸道(刺激作用)和尿道(前列腺炎)的作用和生殖毒性只在局部或全身給藥劑量超過治療劑量的5倍以上才觀察到。基因毒性和致癌性研究未觀察到對人類的危害。

a)概述
　　噻託溴銨是非手性四價銨化合物。在水中少量溶解。噻託溴銨以乾粉吸入給藥。一般採用吸入途徑給藥時，大部分藥物沉積在胃腸道，只有少量藥物到達靶器官肺。下面所述的藥代動力學資料許多是用高於推薦治療的高劑量得來的。
　　b)活性成份的特性
　　吸收：給年輕的健康志願者吸入乾粉後。測得的絕對生物利用度為19.5%，提示到達肺的部分生物利用度很高。根據該藥的化學結構(四價銨化合物)和體外試驗結果可以推測，噻託溴銨在胃腸道吸收差(10-15%)。噻託溴銨的口服溶液的絕對生物利用度只有2～3%。噻託溴銨在吸入5分鐘後達到最高血藥濃度。由於其四價銨化合物的特性，食物不影響它的吸收。
　　分佈：該藥與血漿蛋白結合率達72%，分佈容積為32L/kg。在穩態時。COPD患者吸入18微克的乾粉後5分鐘測得的血藥峯濃度為17～19pg/ml，其後以多室模型的方式迅速下降。穩態的血藥谷濃度為3～4pg/ml。肺的局部濃度未知，但從給藥方式可以看出肺的實際藥物濃度較高。對大鼠進行研究表明，噻託溴銨不能通過血腦屏障。
　　生物轉化：生物轉化的程度非常小，年輕健康志願者靜注藥物後有74%的劑量以原型從腎臟排泄，從而證明了這一點。噻託溴銨是酯，經非酶方式分解為醇(N-甲基東莨菪醇)和酸(二噻吩羥基乙酸)，二者均不能與毒蕈鹼受體結合。
　　在體外用人肝微粒體和人肝細胞進行的實驗表明，一些藥物(小於靜注劑量的20%)經依賴於細胞色素P450的氧化及隨後與谷胱甘肽結合成為各種Ⅱ相代謝物。體外肝微粒體試驗表明，這一酶解通路可被CYP 2D6(和3A4)抑制劑、奎尼丁、酮康唑和孕二烯酮抑制。因此CYP 2D6和3A4包含在代謝通路中，參與了較小部分藥物的消除。噻託溴銨即使在高於治療濃度時也不抑制肝微粒體中的細胞色素CYP 1A1、1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A。
　　消除：噻託溴銨的終末消除半衰期在吸入後5和6天之間。年輕健康志願者靜注後總清除率為880ml/min，個體之間變異性為22%。靜注給予噻託溴銨後主要以原藥的形式經尿液排泄(74%)。吸入乾粉後有14%的劑量經尿排出。其餘藥物主要為在腸道未被吸收的藥物，經糞便排泄。噻託溴銨的腎臟清除率超過了肌酐清除率，表明藥物是分泌入尿液。COPD患者連續每日一次吸入，2-3周後達到藥代動力學穩態，其後無進一步的藥物累積。
　　線性/非線性：靜注和乾粉吸入給藥後在治療範圍內，噻託溴銨的藥代動力學證明為線性藥代動力學。
　　c)患者特異性
　　老年患者：正如所有主要經腎臟排泄的藥物一樣，老年患者噻託溴銨的腎清除率下降(年齡小於58歲的COPD患者，清除率為326ml/min；年齡大於70歲的COPD患者，清除率為163ml/min)。這可能與腎功能下降有關。噻託溴銨吸入後經尿液的排泄由14%(年輕健康志願者)下降至約7%(COPD患者)，然而，與患者個體之間和個體內變異性(乾粉吸入後AUC0-4增加了43%)相比，COPD患者的血藥濃度並沒有隨年齡的增加而出現顯著改變。
　　腎功能不全患者：與所有其它主要經腎臟排泄的藥物相同，腎功能不全時靜注或乾粉吸入血藥濃度均有增加且藥物的腎臟清除率下降。在老年人較常見的輕度腎功能不全(CLCR 50-80ml/min)，可使噻託溴銨血藥濃度輕度增加(靜注後AUC0-4增加39%)。在中重度腎功能不全的COPD患者(CLCR<50ml/min)。靜注給予噻託溴銨後血藥濃度加倍(AUC0-4增加82%)，乾粉吸入後的血藥濃度亦增加。
　　肝功能不全患者：肝功能不全對噻託溴銨的藥代動力學無影響。噻託溴銨主要經腎臟排泄清除(年輕健康志願者為74%)，少量以非酶酯分解成無藥理活性的產物。
　　兒科患者：參見【用法用量】。
　　d)藥代動力學和藥理學特性之間的相關性
　　藥代動力學和藥理學特性之間無直接相關性。

保存於25℃以下，不得冷凍。
　　請保存在兒童不易觸及的安全之處!

鋁箔裝。10粒膠囊/盒，30粒膠囊/盒，
　　10粒膠囊+1個HandiHaler®(藥粉吸入器)吸入裝置/盒，
　　30粒膠囊+1個HandiHaler®(藥粉吸入器)吸入裝置/盒。

24個月(剝開鋁箔包裝後9天有效)。

進口藥品註冊標準JX20080017 ^[1]