善寧

本品活性成分為醋酸奧曲肽。
化學名稱為：醋酸奧曲肽，D-苯丙氨酰-L-半胱氨酰-L-苯丙氨酰-D-色氨酰-L-賴氨酰-L-蘇氨酰-L-半胱氨酰-L-蘇氨醇環（2→7）二硫化物醋酸鹽
其結構式為：

分子式 ：C₄₉H₆₆N₁₀O₁₀S₂·nCH₃COOH
分子量 ：1019.3（按遊離肽計）
本品所含輔料為：乳酸、甘露醇、碳酸氫鈉、注射用水。

本品為無色的澄明液體。

-- 肢端肥大症

對手術治療或放療失敗，或不能、不願接受手術以及放射治療尚未生效的間歇期患者，奧曲肽可以控制症狀並降低生長激素和胰島素樣生長因子-1的水平。

-- 緩解與功能性胃腸胰內分泌瘤有關的症狀和體徵

有充分證據顯示，本品對以下腫瘤有效：
-具有類癌綜合徵表現的類癌腫瘤
-VIP瘤
-胰高糖素瘤

本品對以下腫瘤的有效率約為50%（迄今治療病例有限）：
-胃泌素瘤/Zollinger-Ellison綜合徵（通常與質子泵抑制劑或H₂受體阻斷劑聯用）
-胰島素瘤（術前預防低血糖症和維持正常血糖）
-生長激素釋放因子瘤

奧曲肽僅可減輕症狀和體徵，但不能治癒病因

-- 預防胰腺手術後併發症

-- 與內窺鏡硬化劑等特殊手段聯合用於肝硬化所致的食管-胃靜脈曲張出血的緊急治療

1ml ： 0.1mg （以C₄₉H₆₆N₁₀O₁₀S₂計）

肢端肥大症

開始每8小時皮下注射一次，每次0.05-0.1毫克，然後每月依循環GH、IGF-1水平和臨牀反應及耐受性做相應調整（目標 ：GH小於2.5納克/毫升 ；IGF正常範圍）。多數病人每日最適劑量為0.2-0.3 mg。對長期接受同一劑量治療的病人每6個月測定一次GH濃度。

每日不得超過1.5毫克的最大劑量，通過監測血漿GH 水平，治療數月後可酌情減量。

如果用藥1月後仍無GH水平的降低和無臨牀反應，應考慮停藥。

胃腸胰內分泌腫瘤

最初皮下注射每日一到兩次，每次0.05毫克，依耐受性和療效（臨牀反應，腫瘤分泌的激素濃度）漸增至每次0.2毫克，每日三次。個別病例可能需要更高的劑量。維持劑量因個體差異而定。

用藥後臨牀症狀和實驗室檢查未改善時，奧曲肽用藥不能超過一週。

預防胰腺手術後併發症

皮下注射每日三次，每次0.1 mg，連續7天，第一次用藥至少在術前1小時進行。

食管-胃靜脈曲張出血

連續靜脈滴注0.025 毫克/小時，最多治療五天。奧曲肽可用生理鹽水稀釋（請參考[使用介紹]的"靜脈滴注"）。

特殊病人用藥劑量

肝功能不全

肝硬化病人的藥物半衰期延長，所以需要改變維持劑量。對肝硬化病人食管-胃靜脈曲張出血，持續靜脈滴注劑量可達0.05毫克/小時，5天以上，病人耐受良好。

腎功能不全

腎功能不良對皮下給藥後的曲線下面積（AUC）無影響，所以不需調整奧曲肽的用量。

最常見的不良反應為注射部位的局部反應和胃腸道症狀。

本品臨牀試驗中報道的最常見的不良反應為腹瀉、腹痛、噁心、胃腸脹氣、頭痛、膽石症、高血糖和便秘。其他常見的不良反應包括頭暈、局部疼痛、膽汁混濁、甲狀腺功能不全、稀便、糖耐量減低、嘔吐、乏力和低血糖。
罕見胃腸道運動不暢的反應，表現類似於急性腸梗阻，伴有進行性的腹部膨脹、嚴重的上腹痛、肌緊張和肌衞。

對奧曲肽的局部反應包括疼痛或注射部位的針刺、麻刺或燒灼感，可伴有紅腫。這些作用極少持續15分鐘以上，而且可以採取注射前讓藥液達到室温或減少溶劑用量提高藥物濃度的方法來減輕局部不適。

表1中列出了奧曲肽臨牀研究中和自發報告的不良反應：

列出的不良反應（表1）按發生率排序，最常見的不良反應排第一位，按照如下分類： 非常常見(≥ 1/10)、 常見 (≥ 1/100， [ 1/10)、少見 (≥ 1/1，000， [ 1/100)、罕見 (≥ 1/10，000， [ 1/1，000) 、非常罕見([ 1/10，000)，包括獨立報告。在每個發生率組，不良反應按照嚴重性降低的順序排列。

雖然大便脂肪排出量可能增加，但目前無資料證實長期使用奧曲肽治療會由於吸收不良導致營養缺乏。

儘量延長用藥和吃飯的時間間隔，即在兩餐之間或睡覺前用藥，會減輕胃腸道副反應的發生。




個別病例發生急性胰腺炎。通常在奧曲肽開始治療的幾個小時或幾天內出現，但會隨着停藥而逐漸消失。長期應用本品且發生膽石的病人也可能出現胰腺炎。

端肥大症和類癌綜合徵的患者中，在奧曲肽治療期間報道有其它心電圖變化．例：自RQT間期延長、電軸偏移、早復極、低電壓、R／S轉換、R波變化以及非特異性sT—T波改變。這些不良反應與奧曲肽之間的關聯尚沒有建立，因為這些患者中的很多人在用藥之前就患有心臟疾病。
上市後信息

表2中列出的自發報道的不良反應是由患者自動報告的，通常情況下無法可靠的的除它們的發生頻率或者與服用藥物的因果關係。
曲肽之間的關聯尚沒有建立。

對奧曲肽或任一賦形劑過敏者禁用。

常規

由於分泌GH的垂體瘤可能擴散而引起嚴重併發症（如視野缺損），所以，應仔細監測所有病人。如果有腫瘤擴散的徵兆，應考慮轉換其它治療方法。

心血管相關事件

已報道有心動過緩的少見病例。可能需要調整β受體阻斷劑、鈣通道阻斷劑藥物的劑量，或調整水和電解質平衡。

膽囊和相關事件

用奧曲肽治療患者的膽石症發生率約為15—30%，而人羣發生率為5—20%。故在奧曲肽治療前和治療期間每隔6—12個月應做一次膽囊超聲檢查。

經本品治療的患者的膽石症大多數沒有症狀，對有症狀的膽石症需採用膽酸溶石治療或外科手術取石。

胃腸胰（GEP）內分泌腫瘤

少數胃腸胰內分泌腫瘤病人接受奧曲肽治療時有症狀突然失控而導致嚴重症狀復發的報道。

糖代謝

由於對生長激素、胰高血糖素和胰島素釋放的抑制作用，本品可能影響機體對血糖的調節。餐後血糖的耐受可能受損。也有報道，長期皮下用藥可能出現持續性的高血糖。

對胰島素瘤患者，由於奧曲肽對GH和胰高糖素分泌抑制大於對胰島素分泌的抑制，故有可能增加低血糖的程度和時間。這些病人特別是在治療開始和改變劑量時應嚴密監測。

通過較頻繁的小劑量用藥可控制血糖濃度的明顯波動。

奧曲肽可能改變I型糖尿病（胰島素依賴型）患者對胰島素的需要量。對非糖尿病和具有部分胰島素瀦留的II型糖尿病患者會造成餐後血糖升高。

食管- 胃靜脈曲張

食管-胃靜脈曲張繼發出血可增加胰島素依賴型糖尿病患者的風險性並可引起I型糖尿病患者胰島素需要量的改變。所以密切觀察血糖水平是必要的。

局部反應

一項在大鼠中（主要為雄性）52周的毒性研究表明，僅在最高劑量組（約為人體劑量的40倍）中觀察到皮下注射部位出現肉瘤。在狗52周的毒性研究中，皮下注射部位沒有出現增生性或新生的損傷。在接受本品治療長達15年的患者中沒有在注射部位形成腫瘤的報道。目前所有已知的信息表明，在大鼠中的發現為種屬特異的，對於本品在人體中的使用無參考意義。

營養

某些患者中，奧曲肽可能改變膳食脂肪的吸收。

在某些接受奧曲肽治療的患者中已觀察到維生素B₁₂水平下降和Schilling’s檢驗異常。對於維生素B₁₂缺乏的患者，在使用本品治療期間，建議注意監測維生素B₁₂水平。

妊娠
在妊娠婦女中，尚未進行過適當設計、嚴格對照的研究。從上市後經驗中可以看出．肢端肥大症患者中僅報道了有限的妊娠期用藥的病例，但有半數病例的妊娠結果都未知。大部分在妊娠期前三個月使用奧曲肽的婦女，其劑量範圍是奧曲肽(薔寧)皮下注射0.1～0.3毫克／天或20～30毫克／月的長效製劑的奧曲肽(善龍)。在大約三分之二的已知病例中，女性患者選擇在她們的妊娠期繼續使用奧曲肽治療。在大部分已知的病例中都報道正常生產了新生兒．但是也有一些發生在妊娠早期的自然流產以及少數人工流產。
在報告了妊娠結果的病例中，沒有報道由於使用奧曲肽治療而導致先天性
異常或畸形。
動物試驗發現．除了暫時生長髮育遲緩之外．奧曲肽對妊娠、胚胎/胎兒發育、分娩或出生後發育沒有直接或間接的有害作用。
只有在必須使用的情況下才能向妊娠婦女給予這種藥物。
哺乳
奧曲肽是否會通過人乳汁分泌尚未知。動物研究已經顯示奧曲肽被分泌到了乳汁中。患者在接受奧曲肽治療過程中不應該進行母乳餵養。

奧曲肽用於兒童的經驗有限。

與其他病人相比，尚無證據表明老年人不能耐受奧曲肽或需要不同的劑量。

奧曲肽與溴隱亭合用會增加溴隱亭的生物利用度。

僅有少量已出版的數據表明，生長抑素類似物會降低細胞色素P450酶參與代謝物質的清除率。這是由於其抑制生長激素分泌造成的，所以不排除奧曲肽也會有此作用。與其它主要通過CYP3A4代謝且療效範圍較窄的藥物如特啡納丁合用時應小心。

奧曲肽會減少腸道對環孢素的吸收，也可推遲對西咪替丁的吸收。

在成人及兒童中，報道過少數奧曲肽意外過量的病例。成人的劑量範圍在2.4～6.0毫克／天，持續輸注(100～250微克／小時)或皮下注射(每次l500微克，一天三次)給藥。報告的不良事件包括心律失常、低血壓、心臟停搏、腦部缺氧、胰腺炎、肝炎脂肪變性、腹瀉、乏力、嗜睡、體重減輕、肝腫大以及乳酸中毒。
兒童的劑量範圍在0.05—3.0毫克／天．持續輸注(2.1～500微克／小時)或皮下注射(50～100微克)給藥。唯一報告的不
良事件為輕度的高血糖。
在接受劑量為3.0～30毫克／天的分次皮下注射奧曲肽的癌症患者中，沒有任何意外不良事件的報告。
對過量用藥者應採取對症治療。

奧曲肽是人工合成的天然生長抑素的八肽衍生物，其藥理作用與生長抑素相似但作用持續時間更長。它抑制生長激素（GH）和胃腸胰（GEP）內分泌系統肽的病理性分泌增加。

在動物體內，奧曲肽在抑制生長激素、胰高糖素和胰島素釋放方面比生長抑素更強，而且對生長激素和胰高糖素選擇性更高。

奧曲肽對健康受試者表現出如下的抑制作用 ：

- 抑制精氨酸、運動或胰島素誘發的低血糖症引起的生長激素的釋放。

- 抑制餐後胰島素、胰高糖素、胃泌素和GEP系統其它肽類的釋放以及精氨酸引起的胰島素和胰高糖素的釋放。

- 抑制由促甲狀腺素釋放激素（TRH）引起的促甲狀腺素（TSH）的釋放。

與生長抑素相比，奧曲肽對生長激素分泌的抑制比對胰島素分泌的抑制更強，而且不引起激素的反彈性高分泌（例如 ：肢端肥大症中的生長激素）。

對肢端肥大症患者，奧曲肽可以降低血漿生長激素和胰島素樣生長因子-1（IGF-1）的濃度。幾乎90%的病人的血漿水平下降50%或更多，且半數病例生長激素降至5 ng/mL以下。

多數病人的臨牀症狀有明顯減輕，如頭痛，皮膚增厚，軟組織水腫，多汗，關節疼痛和感覺異常等。此外，奧曲肽可使垂體大腺瘤病人的瘤體縮小。

對功能性GEP內分泌腫瘤的患者，奧曲肽通過其廣泛的活性使多種臨牀症狀得到改善。對曾接受過手術、肝動脈栓塞、化療（鏈脲黴素或5-氟尿嘧啶等）後仍有與腫瘤相關的嚴重症狀者，奧曲肽可起到良好的改善作用。

奧曲肽對不同腫瘤的作用如下 ：

類癌綜合徵

奧曲肽可改善潮紅和腹瀉等症狀，並使一些患者血漿5-羥色胺濃度下降以及尿中5-羥吲哚乙酸排出減少。

用藥後臨牀症狀和實驗室檢查未改善的病例，奧曲肽的連續用藥時間不應超過一週。

血管活性腸肽瘤（VIP瘤）

此類腫瘤主要的生化特徵是血管活性腸肽（VIP）的過量產生。

臨牀上的主要表現為嚴重的分泌性腹瀉。在大多數病例中，奧曲肽會緩解症狀，進而改善病人的生活質量。同時伴隨的水電解質失衡（如低鉀血癥）也會得到緩解，從而可以停止胃腸或胃腸外的替代治療。一些病人用藥後經計算機斷層掃描顯示腫瘤生長減慢或停止，甚至縮小，特別是某些肝轉移患者更為明顯。臨牀好轉通常伴有血漿VIP濃度的降低，甚至正常。

胰高糖素瘤(Glucagonomas)

該病的特徵為壞死鬆解性遊走性皮疹，奧曲肽可使大多數患者的該類病症得到明顯改善。奧曲肽對該類患者易合併的輕度糖尿病的影響甚微，故通常無需減少胰島素或口服降糖藥用量。本品使那些受影響患者的腹瀉減少因而造成相應體重增加。多數情況下奧曲肽會使血漿胰高糖素濃度立即下降，但這種作用並不持久，儘管如此，患者的症狀卻能繼續改善。

胃泌素瘤（Zollinger-Ellison綜合徵）

由於慢性胃泌素刺激所致胃酸分泌過多引起的複發性消化性潰瘍，並非對質子泵抑制劑或H2受體阻斷劑全部有效而且某些明顯的腹瀉症狀也很少緩解。奧曲肽與質子泵抑制劑或H2受體阻斷劑合用，可抑制胃酸的過多分泌，使半數此類病人臨牀症狀（包括腹瀉）得到改善。並可能緩解其它可能由腫瘤產生的肽類造成的症狀（如潮紅）。

一些病人的血漿胃泌素濃度降低。

胰島素瘤（Insulinoma）

奧曲肽可使循環系統中免疫反應性胰島素水平降低。但這種作用一般比較短暫（約2小時）。對可以手術的腫瘤患者，術前使用奧曲肽有助於獲得並維持正常的血糖。某些無法手術的良性或惡性腫瘤患者，即使不伴有血胰島素濃度的持續降低，奧曲肽也會改善血糖調節。

生長激素釋放因子瘤（GRFoma）

這是一種僅分泌生長激素釋放因子（GRF）或同時伴有其他生物活性肽類分泌的少見腫瘤。有兩例病人中的1例由於奧曲肽的治療而改善了肢端肥大樣臨牀症狀，其原因可能緣於GRF和GH分泌受到抑制，同時可能使垂體縮小。

預防胰腺手術後併發症

進行胰腺手術的患者，圍手術期和術後使用奧曲肽會減少典型的術後併發症的發生（如胰瘻、膿腫繼發膿毒症，急性術後胰腺炎等）。

食管-胃靜脈曲張出血

一項臨牀研究結果表明，奧曲肽合併硬化劑治療肝硬化所致的食管-胃靜脈曲張出血，會加強對出血的控制並預防早期再出血的發生，從而減少輸血量，提高5天存活率。奧曲肽此種作用的確切機制尚不清楚，但有提示認為它通過防止血管活性激素如VIP和胰高糖素等的分泌而減少內臟血流。

吸收

奧曲肽皮下注射後吸收迅速而完全，30分鐘內血漿濃度達峯值。

分佈

分佈容積是0.27升/千克，總體廓清率是160毫升/分。血漿蛋白質結合率達65%。與血細胞結合的奧曲肽可忽略不計。

消除

皮下給藥的清除半衰期為100分鐘。靜脈注射後其消除呈雙相，半衰期分別為10分鐘和90分鐘。大部分經糞便排泄，約32%在尿中以原型排出。

特殊人羣

腎功能衰竭

腎功能損害對皮下給藥的奧曲肽總暴露水平（AUC）無影響。

肝功能衰竭

肝硬化，而非脂肪肝，會使奧曲肽的消除降低30%。

保存於2-8℃冰箱中，防冷凍和避光。
需每日使用時，安瓿和多劑藥瓶可分別於30℃和25℃以下儲存2周。
超過包裝上所印製的有效期（==EXP）後不應再使用。

玻璃安瓿，5支/盒。

36個月

進口藥品註冊標準JX20050200

Novartis Pharma Stein AG, Switzerland

Novartis Pharma Schweiz AG

2006年10月11日

2007年12月24日