善唯達

化學名稱：(7S,9S)-9-乙酰基-7,8,9,10-四氫-6,7,9,11-四羥-7-O-（2,3,6-三脱氧-3-氨基-α-L-來蘇-已-吡喃糖）-5,12-駢四苯鹽酸鹽
　　化學結構式：
　　分子式：C₂₆H₂₇NO₉·HCL
　　分子量：533.97
　　輔料名稱：乳糖

本品為橙紅色疏鬆凍幹塊狀物。

本品為一抗有絲分裂和細胞毒製劑。用於成人急性非淋巴細胞性白血病(ANLL)。伊達比星作為一線用藥用於復發和難治病人的誘導緩解。作為二線治療藥物用於成人和兒童的急性淋巴細胞性白血病(ALL)。

（1）5mg （2)10mg

急性非淋巴細胞性白血病(ANLL)：
　　在成人急性髓性白血病，與阿糖胞苷聯合用藥時的推薦劑量為按體表面積計算每天靜脈注入12mg/m[sup]2[/sup]，連續使用三天，另一種用法為單獨和聯合用藥，推薦劑量為每天靜脈注射8mg/m[sup]2[/sup]，連續使用五天。
　　急性淋巴細胞性白血病(ALL)：
　　作為單獨用藥，成人急性淋巴細胞性白血病的推薦劑量按體表面積計算每天靜脈注入12mg/m[sup]2[/sup]，連續使用三天；兒童10mg/m[sup]2[/sup]，連續使用三天。
　　然而，所有的給藥方案均應考慮到病人的血象，以及在聯合用藥期間其他細胞毒藥物的使用劑量而調整給藥劑量。通常，按體表面積計算劑量。
　　本品僅用於靜脈注射
　　建議在檢查針頭確實在靜脈內後，溶解後的注射用伊達比星經過滴注生理鹽水的通暢的輸注管與生理鹽水一起在5-10分鐘內注入靜脈內。這樣可減少血栓形成的危險和藥物外溢後引起的嚴重蜂窩組織炎及壞死。小靜脈注射或在同一靜脈內反覆注射可能造成靜脈硬化。
　　使用介紹
　　瓶內藥物處於負壓狀態下，從而在溶液配製時可減少氣霧形成。當針頭插入後應特別小心。在配製藥液時必須避免吸入任何氣霧。
　　將注射用粉針溶於注射用水以製備注射劑，5mg溶劑溶解5mg樣品，10mg溶劑溶解10mg樣品。

按照不良反應的發生頻率分類如下：
　　極常見 (≥1/10)
　　常見 (≥1/100 到 [1/10)
　　偶見 (≥1/1,000 到 [1/100)
　　罕見 (≥1/10,000 到 [1/1,000)
　　極罕見 ([1/10,000)
　　未知 (現有數據無法估算)
　　[u]感染和侵染[/u]
　　極常見 感染
　　偶見 膿毒血癥/敗血症
　　[u]良性、惡性腫瘤 (包括囊腫和息肉)[/u]
　　偶見 繼發性白血病 (急性髓細胞性白血病和骨髓增生異常綜合徵)
　　[u]血液和淋巴系統異常[/u]
　　極常見 貧血、 白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少
　　[u]免疫系統異常[/u]
　　極罕見 過敏反應
　　[u]內分泌異常[/u]
　　極常見 厭食
　　偶見 高尿酸血癥
　　[u]神經系統異常[/u]
　　罕見 腦出血
　　[u]心臟功能異常[/u]
　　常見 竇性心動過速、快速性心律失常、無症狀的左室射血分數降低、心動過緩
　　偶見 心電圖異常 （如：非特異性ST 段改變 ）、心肌梗塞
　　極罕見 心包炎、心肌炎、房室傳導阻滯、束支傳導阻滯
　　[u]血管異常[/u]
　　常見 局部靜脈炎、血栓性靜脈炎
　　偶見 休克
　　極罕見 血栓栓塞、潮紅
　　[u]胃腸道異常[/u]
　　極常見 噁心、嘔吐、粘膜炎/口腔炎、腹瀉、腹痛或燒灼感
　　常見 消化道出血、腹痛
　　偶見 食道炎、結腸炎(包括嚴重小腸結腸炎/中性粒細胞減少性小腸結腸炎伴穿孔)
　　極罕見 胃粘膜糜爛或潰瘍
　　[u]肝膽異常[/u]
　　常見 肝酶及膽紅素升高
　　[u]皮膚及皮下組織異常[/u]
　　極常見 脱髮
　　常見 皮疹、搔癢、放射性皮炎(放射線回憶反應)
　　偶見 皮膚和指甲色素沉着、蕁麻疹
　　極罕見 肢端紅斑
　　[u]腎臟和泌尿系統異常[/u]
　　極常見 給藥後尿液紅染，持續1-2 天
　　[u]全身和給藥部位異常[/u]
　　極常見 發熱
　　常見 出血
　　偶見 脱水
　　[u]造血系統異常[/u]
　　明顯的骨髓抑制是最嚴重的不良反應，但這對清除白血病細胞是必要的。
　　在給藥後的10-14 天白細胞和血小板數降至最低值，在第三週細胞計數通常可恢復至正常值。在嚴重的骨髓抑制期，有報道因感染和/或出血引起的死亡。
　　骨髓抑制的臨牀表現可以有發熱、感染、膿毒血癥、敗血症、感染性休克、出血和組織缺氧，這些可導致死亡。若發生發熱性中性粒細胞減少，建議靜脈給予抗生素治療。
　　[u]心臟毒性[/u]
　　危及生命的CHF（充血性心力衰竭）是蒽環類藥物引起的最嚴重的心肌病，表現為累積性的劑量限制性毒性。
　　[禁忌]
　　·對伊達比星或其輔料、其他蒽環類或蒽二酮類藥物過敏
　　·嚴重肝功能損害
　　·嚴重腎功能損害
　　·嚴重心肌功能不全
　　·近期發生過心肌梗塞
　　·嚴重心律失常
　　·持續的骨髓抑制
　　·曾以伊達比星和/或其他蒽環類和蒽二酮類藥物最大累積劑量治療
　　·治療期間應停止哺乳

禁用於肝腎功能嚴重損傷的病人以及感染未得到控制的病人。另請參閲【孕婦及哺乳期婦女用藥】的內容。

[u]一般[/u]
　　伊達比星必須在有使用細胞毒藥物經驗的醫生指導下使用。
　　伊達比星治療開始前，患者應已從之前的細胞毒藥物治療的急性毒性反應(如口腔炎、中性粒細胞減少、血小板減少、全身性感染)中恢復。
　　[u]心功能[/u]
　　使用蒽環類藥物有發生心臟毒性的風險，表現為早期（即急性）或晚期（即遲發）事件。
　　早期（即急性）事件 伊達比星的早期心臟毒性主要包括竇性心動過速和/或心電圖(ECG)異常，如非特異性ST-T 波改變；快速性心律失常，包括室性早博和室性心動過速、心動過緩、以及房室和束支傳導阻滯都有報道。這些不良事件通常對後續的遲發性心臟毒性的發生並無預示作用，很少有臨牀意義，而且通常無需為此停止伊達比星的治療。
　　晚期（即遲發）事件 遲發性心臟毒性通常在治療後期或在治療結束後2 至3 個月內發生，但也有報道在治療結束後數月到數年出現的遲發性事件。遲發性心肌病可表現為左心室射血分數(LVEF)降低和/或充血性心力衰竭(CHF)的症狀和體徵，如呼吸困難、肺水腫、墜積性水腫、心臟肥大、肝臟腫大、少尿、腹水、胸腔積液和奔馬律。也有亞急性症狀，如心包炎/心肌炎的報道。蒽環類藥物引起的最嚴重的心肌病為危及生命的充血性心力衰竭，表現為累積性的劑量限制性毒性。
　　尚未規定靜脈注射或口服伊達比星的累積劑量上限。但據報道，接受靜脈注射劑量累積達150 -290mg/m2 的患者中有5%發生與伊達比星相關的心肌病。現有的數據顯示，口服伊達比星總累積劑量可達400mg/ m2，提示其導致心臟毒性的可能性較小。
　　在使用伊達比星治療前，需要進行心臟功能的評估，而且在整個治療期間需要監測心臟功能，以儘可能地減少發生嚴重心臟功能損害的風險。在治療期間定期監測左室射血分數(LVEF)，一旦出現心臟功能損害的表現應立即停用伊達比星，可減小心臟毒性發生的風險。可以運用MUGA 掃描（多門核素血管造影術）或者超聲心動圖（ECHO）對心臟功能進行反覆的量化評估（對LVEF 的評估）。推薦在基線的時候進行心電圖、MUGA 掃描或者ECHO 檢查，這尤其適合於那些具有高危風險因素的患者。應反覆進行MUGA 掃描或ECHO 檢查以評估左室射血分數，尤其是在使用高累積劑量蒽環類藥物時。整個隨訪期間用於評估的技術要保持一致。
　　發生心臟毒性的危險因素包括活動性或非活動性的心血管疾病、目前或既往接受過縱膈/心臟周圍區域的放射治療，之前用過其他蒽環類藥物或者蒽二酮藥物、同時使用其他抑制心肌收縮功能的藥物或者具有心臟毒性的藥物（例如曲妥珠單抗）。除非患者的心功能得到嚴密的監測，否則蒽環類藥物包括伊達比星不能與其他具有心臟毒性的藥物同時使用。患者在停止使用其他具有心臟毒性的藥物（特別是具有長半衰期的藥物例如曲妥珠單抗）之後接受蒽環類藥物，也可能會增加發生心臟毒性的風險。
　　曲妥珠單抗的半衰期約為28.5 天並且在血循環中可以持續至24 周。因此，如果可能，醫師應該在停用曲妥珠單抗之後的24 周內避免使用以蒽環類藥物為基礎的治療。但是，如果要在這段時間內使用蒽環類藥物，須密切監測心臟功能。對接受高累積劑量伊達比星及具有高危風險的患者應進行嚴格的心臟功能的監測。然而無論是否存在心臟毒性危險因素，在累積劑量較低時仍有可能發生心臟毒性。
　　嬰兒和兒童似乎對伊達比星誘發的心臟毒性更加易感，必須長期進行定期的心臟功能評估。
　　伊達比星和其他蒽環類或蒽二酮類藥物的毒性作用可能具有累積性。
　　[u]血液毒性[/u]
　　伊達比星是強烈的骨髓抑制劑。所有患者使用治療劑量的本品都會出現嚴重的骨髓抑制。
　　使用伊達比星前及每個週期中都應進行血液學檢查，包括白細胞（WBC）計數。劑量依賴性的、可逆的白細胞減少和/或粒細胞減少（中性粒細胞減少為主）是伊達比星主要的血液學毒性，並且是伊達比星最常見的急性劑量限制性毒性。白細胞減少或中性粒細胞減少通常很嚴重，血小板減少和貧血也有可能發生。中性粒細胞和血小板計數一般在用藥後的10 至14 天達到最低點，但大部分患者的細胞計數會在第3 周內恢復至正常範圍。嚴重骨髓抑制的臨牀表現包括髮熱、感染、膿毒血癥/敗血症、感染性休克、出血、組織缺氧、甚至死亡。
　　[u]繼發性白血病[/u]
　　有報道在使用蒽環類藥物包括伊達比星的患者中出現了繼發性白血病，可伴或不伴白血病前期症狀。下列情況下出現繼發性白血病更為常見：當與作用機制為破壞DNA 結構的抗癌藥物聯合使用時，或患者既往多次使用細胞毒藥物時，或者蒽環類藥物治療劑量加量時。此類白血病的潛伏期通常為1～3 年。
　　[u]胃腸道[/u]
　　伊達比星會引起嘔吐反應。粘膜炎（主要是口腔炎，食管炎少見）通常會發生在給藥後的早期，如果情況嚴重，數天後可能會進展為粘膜潰瘍。絕大多數患者在給藥後的第三週得以恢復。
　　有時，對於患急性白血病或其他疾病或接受已知會引起胃腸道併發症藥物的患者口服伊達比星，偶爾會發生嚴重的胃腸道不良反應(如穿孔或出血)。對於有出血和/或穿孔高風險的活動性胃腸道疾病患者，醫生必須權衡口服伊達比星的益處與風險。
　　[u]肝功能和/或腎功能[/u]
　　由於肝和/或腎功能損害會影響伊達比星的代謝，所以在臨牀治療前及治療過程中應常規進行肝腎功能的實驗室檢查（使用血清膽紅素和血清肌酐作為指標）。在一些III 期臨牀試驗中規定如果血清膽紅素和/或肌酐水平超過2.0mg/100ml，則禁止使用伊達比星治療。如果膽紅素水平範圍在1.2 到2.0mg/100ml，其他蒽環類藥物通常會減少50%的劑量。
　　[u]注射部位的影響[/u]
　　小靜脈注射或者反覆注射同一靜脈可能造成靜脈硬化，按照推薦的給藥流程操作可以儘可能的減少注射部位靜脈炎/血栓性靜脈炎的發生。
　　[u]藥物外滲[/u]
　　伊達比星靜脈注射時發生外滲會導致局部疼痛、嚴重組織損傷（發皰、嚴重的蜂窩組織炎）和壞死。注射時一旦發生藥液外滲的症狀和體徵，應立即停止注射。
　　[u]腫瘤溶解綜合徵[/u]
　　使用伊達比星可能會導致高尿酸血癥，其原因是伴隨藥物誘導的腫瘤細胞的迅速崩解而產生過度的嘌呤分解代謝 (腫瘤溶解綜合)。因此在初始治療開始後需要監測血尿酸、鉀、磷酸鈣、肌酐等情況。水化、鹼化尿液、預防性使用別嘌呤醇防止高尿酸血癥的出現，從而儘可能的減少腫瘤溶解綜合症的發生。
　　免疫抑制效應/感染易感性增加
　　對於接受化療藥物包括伊達比星而導致免疫妥協的患者接種活疫苗或者減毒活疫苗可能會產生嚴重甚至致命的感染。正在接受伊達比星治療的患者應當避免接種活疫苗。可以接種死疫苗或者滅活疫苗，但是對這些疫苗的免疫應答可能會降低。
　　生殖系統建議接受伊達比星治療的男性患者在治療期間及治療結束後6 個月內採取有效的避孕措施；如適當和可能，可諮詢相關機構保存精子，因為治療可能會導致不可逆的生育功能損傷。
　　[u]其他[/u]
　　已有報道和其他細胞毒藥物一樣，使用伊達比星的患者有發生血栓性靜脈炎、血栓栓塞，包括肺栓塞的情況。
　　[u]對駕駛和使用機器能力的影響[/u]
　　未系統研究過伊達比星對駕車和操作機器能力的影響。
　　我們推薦以下的安全措施用於所有細胞毒製劑：
　　- 操作人員必須受過藥物配製及操作的良好技術訓練。
　　- 懷孕的工作人員應避免接觸本品。
　　- 操作者應穿戴防護服裝，包括護目鏡，工作袍及一次性手套和麪罩。
　　- 藥物配製應在指定區域進行(在垂直層流系統下更佳)，工作台表面應鋪塑料塗層的吸水紙。
　　- 所有用於藥物配製、注射或清洗的材料包括手套等，用後應置於標有“高度危險”廢棄袋內高温焚燒。
　　- 如不慎與皮膚或眼睛接觸，應立即用大量清水和肥皂，或含重碳酸鈉的溶液沖洗，並向醫生諮詢。
　　- 藥液滲出或漏出，應用1%次氯酸鈉溶液處理，然後用水沖洗，所有的清洗材料均應按上法處理。
　　[u]配伍禁忌：[/u]
　　注射用鹽酸伊達比星不可與肝素混合，因會產生沉澱。本品亦不得與其他藥物混合。
　　本品應避免與鹼性溶液長期接觸，以免引起藥品降解。

生育力損害 伊達比星可引起人類精子染色體的損傷。因此接受伊達比星治療的男性應採取有效的避孕措施。
　　妊娠 體外和體內的研究已經證實伊達比星具有潛在的胚胎毒性。但是沒有對孕婦進行過充分的、嚴格對照的研究。育齡婦女應被告知採取避孕措施。只有當權衡潛在益處大於對胎兒的潛在風險時，才能在懷孕期間採用伊達比星治療。且須將藥物對胎兒的潛在危害告知患者。
　　如適當和可能，應建議在完成治療後有生育意願的患者首先進行遺傳諮詢。
　　哺乳 尚不清楚伊達比星及其代謝物是否經乳汁分泌。建議用本品化療的母親避免哺乳。

參見【用法用量】的詳細描述。

參見【用法用量】的詳細描述。

伊達比星是強烈的骨髓抑制劑，如與其他具有相似作用機制的藥物組成聯合化療方案可導致骨髓抑制作用相加。與其他有潛在心臟毒性藥物聯合化療時，或者是同時應用其他作用於心臟的藥物（如鈣離子通道拮抗劑）時，需要在整個治療期間嚴密監測心臟功能。
　　合併用藥所引起的肝腎功能的變化可能會影響伊達比星的代謝、藥代動力學、療效和/或毒性反應。
　　伊達比星治療同時或之前的2-3 周內進行放療可導致累加的骨髓抑制。

過大劑量的伊達比星可能在24小時內引起急性心肌中毒，一至二週內產生嚴重的骨髓抑制。在此期間應加強支持療法和應用輸血，無菌隔離護理等措施。也有報道蒽環類藥物過量後引起的心力衰竭可於數月後出現。病人應密切觀察，一旦出現心力衰竭徵象時應予以常規治療。

伊達比星是一種DNA嵌入劑，作用於拓撲異構酶II，抑制核酸合成。
　　蒽環結構4位的改變使該化合物具有高親脂性，與阿黴素和柔紅黴素相比提高了細胞對藥物的攝入。
　　與柔紅黴素相比，伊達比星具有更高的活性，靜脈或口服用藥對鼠白血病和淋巴瘤均有效。
　　人和鼠的體外實驗表明，與阿黴素和柔紅黴素相比，蒽環類耐藥細胞對伊達比星顯示出較低程度的交叉耐藥性。
　　動物心臟毒性研究提示伊達比星比阿黴素和柔紅黴素具有更高的治療指數，其主要代謝產物伊達比星醇在體內和體外實驗中均顯示出抗腫瘤活性。在大鼠實驗中，伊達比星醇的心臟毒性明顯低於相同劑量的伊達比星。
　　靜脈注射給藥後，小鼠的LD₅₀為4.4mg/kg,大鼠為2.9mg/kg,狗為1.0mg/kg。單靜脈給藥後，主要靶器官為血液淋巴系統，尤其在狗還表現為胃腸道。
　　伊達比星靜脈重複給藥後，主要的靶器官，在大鼠和狗為血液淋巴系統、胃腸道、腎臟、肝臟和生殖系統。急性和亞急性心臟毒性研究顯示，伊達比星靜脈給藥後，只有在致死劑量下才產生中度的心臟毒性，而阿黴素和柔紅黴素在非致死劑量下已產生心肌損害。
　　伊達比星在許多體內和體外試驗中顯示有生殖毒性。此外，發現對大鼠有生殖毒性、胚胎毒性和致畸性。在出生前後伊達比星靜脈給藥劑量高至0.2mg/kg/天時，未發現對大鼠親代、子代有明顯的影響。
　　尚不明確伊達比星是否分泌入乳汁。像其它蒽環類和細胞毒性藥一樣，發現伊達比星對大鼠有致癌性。
　　狗的局部耐受性實驗顯示藥物益處可導致組織壞死。

肝腎功能正常的病人靜脈給藥後伊達比星從體循環中清除，其終末血漿半衰期在11-25小時之間。大部分藥物經代謝生成活性代謝產物伊達比星醇，而該代謝產物的清除更慢，血漿半衰期在41-69小時之間。絕大部分藥物是以伊達比星醇的形式經膽汁和腎臟排出體外。
　　在白血病人體內進行的細胞藥物濃度(有核血細胞和骨髓細胞)的研究表明，注射本品幾分鐘後，伊達比星即達到細胞濃度峯值。伊達比星和伊達比星醇在有核血細胞和骨髓細胞中的濃度比在血漿中濃度高一千倍以上。
　　伊達比星和伊達比星醇在血漿和細胞中的消除速率與其終末半衰期相當，約15小時。伊達比星醇在細胞內的終末半衰期大約是72小時。

25℃以下。
　　配製的藥液於2-8℃可至少保存48小時，室温可保存24小時。但根據藥物良好操作規範，建議溶液在2-8℃時保存一般不應超過24小時，多餘量棄去。

帶有橡膠塞和鋁箔封邊的玻璃瓶。
　　包裝規格：1支/盒。

36個月

進口藥品註冊標準JX20000015

Pharmacia Italia S.p.A

2006年11月29日

2008年5月15日 2010年7月13日 2011年2月1日