咪唑立賓片

化學名稱：4-carbamoyl-l-β-D-ribofuranosylimidazolium-5-olate
　　化學結構式：

　　分子式：C₉H₁₃N₃O₆
　　分子量：259.22
　　輔料名稱：無水乳糖、結晶纖維素、羧甲纖維素鈣、硬脂酸鎂、羥丙甲纖維素、氧化鈦、乙基纖維素、十六醇、十二烷基硫酸鈉、枸櫞酸三乙酯、滑石、巴西棕櫚蠟。

本品為白色薄膜衣片（25 mg）或單面有剖線的白色薄膜衣片（50 mg）。

抑制腎移植時的排異反應。

（1）1片：25mg，（2）1片：50mg

通常將下述劑量作為1日量，分1-3次口服。
　　初始量為咪唑立賓2-3 mg/kg體重。
　　維持量為咪唑立賓1-3 mg/kg體重。
　　本劑耐藥量及有效量隨患者有異，為取得最佳治療效果，需酌情增減劑量或遵醫囑。

總病例4,909例中719例（14.65%）出現不良反應。主要有腹痛、食慾不振等消化系統症狀243例（4.95%），白細胞減少等血液系統障礙121例（2.46%），皮疹等過敏症狀119例（2.42%）等（認可上市時至1996年10月的統計）。
　　1.重大不良反應
　　（1）抑制骨髓功能（2.42%） 有時出現全血細胞減少、粒細胞缺乏症、白細胞減少、血小板減少、紅細胞減少、紅細胞壓積值降低等，故應頻繁進行臨牀檢驗等注意觀察患者狀態，若出現嚴重血液系統障礙，應停藥並適當處置。
　　（2）感染症（1.28%） 有時出現肺炎、腦膜炎、敗血症、病毒性肝炎惡化、帶狀皰疹等，故注意觀察患者狀態，若發現異常，應停藥並適當處置。
　　（3）間質性肺炎（發生率不詳） 有時出現伴有發熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常的間質性肺炎，故注意觀察患者狀態，若發現此類症狀，應停藥並用腎上腺皮質激素製劑等適當處置。
　　（4）急性腎功能衰竭（0.04%） 有時出現急性腎功能衰竭。腎損害患者（參照【注意事項】的2.重要且基本注意項）給藥後可能隨尿酸值上升而出現急性腎功能衰竭，因此定期進行檢查，密切觀察患者病情，若出現異常，應停藥並進行血液透析等適當處置。
　　（5）肝功能損害及黃疸（1.83%）有時出現伴有AST（GOT)、ALT(GPT)、ALP升高等的肝功能損害及黃疸，故注意觀察患者狀態，若出現異常，應停藥並適當處置。
　　2.其他不良反應

下述患者禁用本品：
　　1.對本劑有嚴重過敏史患者。
　　2.白細胞數3，000/mm³以下的患者【有可能加重骨髓功能抑制，出現嚴重感染症、出血傾向等】。
　　3.孕婦或可能妊娠的婦女【參照【孕婦及哺乳期婦女用藥】項】。

1.慎重用藥
　　（1）骨髓功能抑制的患者（有可能加重骨髓功能抑制，出現嚴重感染症、出血傾向等） ；
　　（2）合併細菌、病毒、真菌等感染症患者（因抑制骨髓功能，有可能加重感染） 。
　　（3）有出血因素的患者（因抑制骨髓功能，有可能引起出血） 。
　　（4）腎損害的患者[參照【重要且基本注意】的（2）項]。
　　2.重要且基本注意
　　（1）有時引起骨髓功能抑制等嚴重不良反應，故應頻繁進行臨牀檢驗（血液檢查、肝功能及腎功能檢查等），注意觀察患者狀態。若出現異常，應減量或停藥等適當處置。
　　（2）本劑主要從腎臟排泄，腎損害患者會延遲排泄，有時引起骨髓功能抑制等嚴重不良反應，故應考慮腎功能（血清肌酐值等）及年齡、體重等，注意從低劑量開始給藥等注意用量，並充分觀察患者狀態[患者肌酐清除率與本劑消除速率的關係，以及用血清肌酐值、年齡及體重換算成肌酐清除率的公式，參照【藥代動力學】的1.吸收項]。
　　（3）充分注意感染症及出血傾向的出現或惡化。密切觀察患者狀態，若發現異常，應停藥並適當處置。
　　（4）因抑制嘌呤合成作用，增加尿酸生成而出現尿酸值升高。對腎病綜合徵的臨牀試驗中，231例中21例（9.1%）出現尿酸值升高，其中超過10 mg/dL以上11例，最高值為13.1 mg/dL。
　　（5）小兒用藥應慎重，尤應注意不良反應的出現。
　　（6）小兒及育齡患者用藥時，應考慮對性腺的影響。
　　3.用藥須知
　　交付藥物時：本劑為PTP包裝的藥品，故應指導患者從PTP墊片取出藥物後服用（據報告，因誤服PTP墊片，其堅硬鋭角刺入食道粘膜，引起穿孔，繼發縱膈炎等嚴重合並症。）。
　　4.其他注意
　　接受免疫抑制劑治療的患者，有惡性腫瘤（尤其淋巴瘤、皮膚癌等）發生率增高的報告^（1-4）。

（1）有懷疑本劑引起致畸性的病例報告^5）。另外，動物實驗（大鼠^18）、家兔^19））有致畸作用的報告，因此孕婦或可能妊娠的婦女禁用。
　　（2）尚末確立哺乳期用藥的安全性，因此哺乳婦給藥時，應停止哺乳。

尚末確立對小兒等用藥的安全性（使用經驗少）。

本劑主要從腎臟排泄，老齡患者多見腎功能降低，有可能延遲排泄，故應考慮腎功能（血清肌酐值等）及年齡、體重，適宜減量[參照【注意事項】的2.重要且基本注意事項及【藥代動力學】的1.吸收項]。

尚不明確。

對226例腎移植患者探討了布累迪寧的臨牀成績^6），其結果見到延長移植腎的存活期間及抑制排異反應效果。原則上1日給1次，給藥量為初始量100～200mg/日，維持量75～100mg/日。另外，布累迪寧與腎上腺皮質激素製劑或硫唑嘌呤和腎上腺皮質激素製劑合用。
　　生存率及植活率：
　　從移植時開始給布累迪寧的活體腎移植例63例的1年生存率為96.8%，1年植活率為88.9%。若加屍體腎移植例11例，則74例的1年生存率為91.9%，1年植活率為79.7%。
　　對其他免疫抑制劑引起不良反應病例的效果：
　　使用其他免疫抑制劑，出現白細胞減少或肝損害的病例，減量或停藥而改用本劑後，可繼續進行免疫抑制療法，且白細胞減少病例中75.7%（28/37）、肝損害病例中54.5%（44/88）得到良好恢復。
　　不良反應：
　　認可前調查的全病例226例中，48例出現61件不良反應。其主要內容有白細胞減少4.87%（11例）、肝功能異常3.10%（7例）、食慾不振3.10%（7例）。

藥理作用：
　　1. 免疫抑制作用
　　（1）用各種哺乳動物由來的培養細胞進行體外實驗，證實本劑抑制淋巴系統的細胞增殖^7）。
　　（2）用狗^8）及人^9）周圍血淋巴細胞進行體外實驗，證實本劑抑制各種有絲分裂因子引起的母細胞化反應。
　　（3）用綿羊紅細胞免疫家兔的實驗，抑制初次應答及二次應答的抗體產生^8）。
　　（4）狗腎移植時應用本劑^10、11），可延長移植物的存活時間。
　　2. 作用機制
　　競爭性地抑制嘌呤合成系統中的次黃嘌呤核苷酸至鳥苷酸途徑而抑制核酸合成^12），但不攝入高分子核酸中^13）（體外實驗）。
　　非臨牀毒理研究：
　　1．毒性試驗
　　（1）急性毒性試驗^14）：LD₅₀（mg/kg）

　　觀察期間：21日 用Probit法計算（*用Van der Warden法計算）
　　（2）慢性毒性試驗（大鼠：0.4、1.2、3、10mg/kg/日、口服；狗：3、10、30mg/kg/日、口服）
　　大鼠口服9個月的試驗中，3mg/kg以上給藥組出現血小板增加，胸腺、脾臟及子宮重量減少；10mg/kg給藥組見到抑制體重增加、紅細胞減少、紅細胞壓積值降低及輸精管萎縮，但停藥後示恢復傾向^15）。狗口服6個月的試驗中，10mg/kg以上給藥組出現腹瀉、血便等消化系統障礙，攝食量、體重、紅細胞減少及紅細胞壓積值降低，但停藥後示恢復傾向^16）。
　　2．生殖試驗
　　（1）妊娠前及妊娠初期給藥試驗（大鼠：0.3、1、3mg/kg/日、口服）
　　雌鼠3mg/kg給藥組見到着牀障礙、胎仔死亡率增加、抑制生存胎仔體重及延遲骨化進度^17）。
　　（2）器官形成期給藥試驗（大鼠：0.25、0.5、1mg/kg/日、口服；家兔：0.25、1、4mg/kg/日、口服）
　　大鼠^18）1mg/kg、家兔^19）4mg/kg給藥組見到致畸性[參照【孕婦及哺乳期婦女用藥】項]。
　　（3）圍產期及哺乳期給藥試驗（大鼠：0.25、1、2mg/kg/日、口服）
　　2mg/kg給藥組見到抑制新生仔體重增加^20）。
　　3．致突變試驗
　　使用小鼠白血病細胞（L5178Y）進行的體外實驗以及觀察小鼠骨髓細胞和生殖細胞的體內試驗中，均見到細胞染色體異常。
　　4．致癌性試驗
　　小鼠及大鼠自由攝取添加咪唑立賓的飲料水（小鼠23.8或95.0ppm；大鼠4.7、9.4或18.8ppm）共93及108周的試驗中，與對照組相比腫瘤發生率無差異，本試驗結果未見致癌性。
　　5．一般藥理試驗
　　用各種動物及摘出臟器，探討了對中樞神經系統、呼吸及循環系統、消化系統、植物神經系統、泌尿及生殖系統、血液及局部作用，但幾乎未見影響。

1. 吸收 ：
　　維持良好腎功能的腎移植患者，一次口服咪唑立賓4片（100 mg）時，取得下述數據。

　　肌酐清除率（Ccr）與從血中的消除速率常數，顯示高度相關性。
　　腎移植患者（19名）及腎功能衰竭患者（3名）的咪唑立賓從血中消除速率常數與腎功能的關係：
　　
　　表示從該關係求得的Ccr與半衰期（T_1/2）的關係。
　　
　　另外，可從血清肌酐值、年齡及體重換算出肌酐清除率，其公式為：
　　肌酐清除率=體重×（I - m × 年齡）÷血清肌酐值
　　I=1.80（女）、2.305（男）；m=0.0070（女）、0.00104（男）。
　　2. 排泄
　　維持良好腎功能的腎移植患者，口服咪唑立賓4片（100mg）時，6小時以內的尿中排泄率約為80%。腎功能損害患者，延遲本劑排泄（有必要考慮減量等）。另外，無尿狀態的慢性腎功能衰竭者2例，口服咪唑立賓8片（200mg）注），自給藥2小時後進行5小時的血液透析，結果血中濃度降低。
　　本劑對抑制腎移植時的排異反應的認可用量為“作為1日量，初始量為咪唑立賓 2～3 mg/kg 體重，維持量為咪唑立賓 1～3 mg/kg 體重，分1～3次口服”。
　　[參考]
　　1. 分佈
　　大鼠單次經口給藥時，腎及胃組織內分佈濃度最高。肝、膀胱、小腸、脾及胸腺組織內濃度也較血中濃度高，但幾乎不移行於腦內。連續給藥21日，未見組織內蓄積傾向。妊娠大鼠經口給藥時，分佈於子宮、卵巢、胎盤，少量移行於胎仔。另外，分娩後的大鼠給藥時進入乳汁中。
　　2. 代謝
　　大鼠經口給藥後，用同位素逆稀釋分析法測定血漿及尿，結果未見代謝物。

密閉、室温（不超過30℃）保存、注意防潮。

25mg：1盒100片（PTP 10片×10）
　　50mg：1盒100片（PTP 10片×10）

36個月（標記於外盒）。

JX20020303 ^[1]