周波

造血幹細胞與白血病

研究工作：

本研究組以小鼠為模型，以譜系示蹤（Lineage-tracing）和條件性基因剔除（Conditional gene knockout）為主要實驗手段，重點研究成體幹細胞的譜系層次與生理功能。目前的研究內容包括： 1、造血幹細胞巢的體外重建與人造血液 造血幹細胞（Hematopoietic stem cell，HSC）是一類具有自我更新能力的，在發育過程中及應激條件下能夠分化成包括紅系（Erythroid）、髓系（Myeloid）和淋巴系（Lymphoid）在內所有血液細胞的始祖細胞。在生理條件下，造血幹細胞主要存在於骨髓中特異性的幹細胞巢（niche）內。幹細胞巢通過分泌生長因子促進造血幹細胞自我更新（附圖）。 造血幹細胞是臨牀應用最廣泛的成體幹細胞。造血幹細胞移植的適應症包括：①血液系統腫瘤性疾病：白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合徵；②血液系統非腫瘤性疾病：重症再生障礙性貧血、Fanconi貧血、骨髓纖維化；③實體瘤：小細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、神經母細胞瘤、複發性骨肉瘤、顱腦腫瘤等；④其它：嚴重自身免疫性疾病、免疫缺陷病、骨硬化病和某些代謝產物蓄積病等。 儘管造血幹細胞的移植技術已經成熟，造血幹細胞的來源短缺一直是相關疾病治療的最大瓶頸。目前我國等待造血幹細胞移植的患者有100多萬，僅白血病患者每年新增4萬人以上，其中大部分是青少年和兒童。因此，闡明造血幹細胞的自我更新機制並實現造血幹細胞的體外擴增，是目前造血幹細胞研究的核心問題。關於造血幹細胞，本研究組有以下兩個研究目標： (1) 探索生理以及病理條件下造血幹細胞巢的組成與功能 (2) 利用體外重建的幹細胞巢實現人造血液的規模化製備 2、白血病幹細胞巢的組成鑑定與靶向治療 與正常組織一樣，腫瘤組織也存在一羣始祖細胞，稱為腫瘤幹細胞。白血病幹細胞（Leukemia stem cell）是一類最經典的腫瘤幹細胞，是一羣具有自我更新能力，並能產生異質性白血病細胞羣體的白血病細胞。白血病幹細胞的存在可使腫瘤的手術和放化療失敗，導致手術後和放化療後的腫瘤復發。經典的觀點認為，白血病幹細胞劫持了正常造血幹細胞的自我更新機器。針對白血病幹細胞，本研究組有以下兩個研究目標： (1) 闡明白血病細胞對正常造血幹細胞巢功能的影響 (2) 通過干擾白血病幹細胞巢實現白血病的靶向治療 3、組織特異性間充質幹細胞的子系示蹤及其生理功能 間充質幹細胞（Mesenchymal stem cell）是另一類從骨髓中鑑定到的成體幹細胞，其主要生物學功能是骨骼生成和再生，因此也被稱為骨骼幹細胞（Skeletal stem cell）；同時，間充質幹細胞也是造血幹細胞巢的關鍵組分。間充質幹細胞是除造血幹細胞以外最具醫用價值的成體幹細胞，被稱為組織修復的“微藥廠”。針對間充質幹細胞，本課題組有以下兩個研究目標： (1)研究骨髓間充質幹細胞維持造血幹細胞功能的分子機制 (2)闡明間充質幹細胞在各類組織修復過程中的生理學意義