司他夫定

化學式：C₁₀H₁₂N₂O₄

分子量：224.213

CAS號：3056-17-5

MDL號：MFCD00132921

RTECS號：XP2075000

PubChem號：24278356

密度：1.374g/cm³

熔點：159-160°C

沸點：440.6℃

閃點：220.3℃

折射率：1.646

外觀：白色粉末

溶解性：可溶於水 ^[1] 

摩爾折射率：53.85

摩爾體積（cm³/mol）：163.0

等張比容（90.2K）：441.1

表面張力（dyne/cm）：53.5

極化率（10^-24cm³）：21.35 ^[1] 

疏水參數計算參考值（XlogP）：無

氫鍵供體數量：2

氫鍵受體數量：4

可旋轉化學鍵數量：2

互變異構體數量：3

拓撲分子極性表面積：78.9

重原子數量：16

表面電荷：0

複雜度：388

同位素原子數量：0

確定原子立構中心數量：2

不確定原子立構中心數量：0

確定化學鍵立構中心數量：0

不確定化學鍵立構中心數量：0

共價鍵單元數量：1 ^[1] 

主要用作抗病毒藥，其生物利用度較高，有望改善抗HIV感染的現狀。

本品為1-(2,3-二脱氧-β-D-甘油基-戊基-2-烯呋喃糖基)胸腺嘧啶，按無水物計算，含C₁₀H₁₂N₂O₄應為98.0%～102.0%。

本品為白色或類白色結晶性粉末。

本品在水中溶解，在乙醇或乙腈中略溶，在正己烷中幾乎不溶。

取本品，精密稱定，加水溶解並定量稀釋製成每1mL中含10mg的溶液，依法測定（通則0621），比旋度為-39.5°至-45.9°。

1、在有關物質項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峯的保留時間應與司他夫定系統適用性試驗混合對照品溶液中司他夫定峯的保留時間一致。

2、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峯的保留時間應與對照品溶液主峯的保留時間一致。

3、取本品，加水溶解並稀釋製成每1mL中約含10μg的溶液，照紫外-可見分光光度法（通則0401）測定，在266nm的波長處有最大吸收，在235nm的波長處有最小吸收。

4、本品的紅外光吸收圖譜應與對照品的圖譜一致（通則0402），如不一致，取本品與對照品用無水乙醇重結晶後測定。

以上1、2兩項可選做一項。

照高效液相色譜法（通則0512）測定，臨用新制。

供試品溶液：取本品，加水溶解並稀釋製成每1mL中約含0.5mg的溶液。

對照品貯備液：取雜質Ⅰ對照品，精密稱定，加水溶解並定量稀釋製成每1mL中約含0.25mg的溶液。

對照溶液：精密量取供試品溶液1mL與對照品貯備液2mL，置同一200mL量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻。

系統適用性溶液：取司他夫定系統適用性試驗混合對照品適量，加水溶解並稀釋製成每1mL中約含0.5mg的溶液（溶液中含雜質Ⅰ、雜質Ⅲ、雜質Ⅳ、司他夫定與雜質Ⅱ）。

色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-0.01mol/L醋酸銨溶液（3.5:96.5）為流動相A，乙腈-0.01mol/L醋酸銨溶液（25:75）為流動相B，按下表進行梯度洗脱，檢測波長為254nm，進樣體積10µL。

系統適用性要求：系統適用性溶液色譜圖中，調節流速使司他夫定主峯的保留時間在8.5~12.5分鐘，雜質Ⅰ峯的相對保留時間約為0.28，雜質Ⅲ峯的相對保留時間約為0.5，雜質Ⅲ峯與雜質Ⅳ峯的分離度應不小於1.15，司他夫定峯與雜質Ⅱ峯的分離度應不小於1.0。

測定法：精密量取供試品溶液與對照溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

限度：供試品溶液色譜圖中如顯雜質峯，胸腺嘧啶按外標法以峯面積計算，不得過0.5%，其他單個雜質峯面積不得大於對照溶液主峯面積的0.2倍（0.1%），其他各雜質峯面積的和不得大於對照溶液主峯面積（0.5%）。

甲醇、異丙醇、甲苯、乙酸丁酯、吡啶、 N,N-二甲基乙酰胺與N-甲基吡咯烷酮

照殘留溶劑測定法（通則0861第三法）測定。

供試品溶液：取本品約0.5g，精密稱定，精密加入二甲基亞碸-水（1:1）10mL，振搖使溶解。

對照品溶液：分別取甲醇、異丙醇、甲苯、乙酸丁酯、吡啶、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮各適量，精密稱定，用二甲基亞碸-水（1:1）定量稀釋製成每1mL中分別含甲醇0.15mg、異丙醇0.15mg、甲苯0.0445mg、乙酸丁酯0.15mg、吡啶0.01mg、N,N-二甲基乙酰胺0.0545mg和N-甲基吡咯烷酮0.0265mg的溶液，搖勻。

色譜條件：用聚乙二醇TPA修飾的毛細管色譜柱，起始温度為40℃，維持5分鐘，以每分鐘15°C的速率升温至120°C，維持2分鐘，再以每分鐘10°C的速率升温至200℃，維持5分鐘，進樣口温度為150℃，檢測器温度為250°C，進樣體積1μL。

系統適用性要求：各相鄰色譜峯間的分離度均應符合要求。

測定法：精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖。

限度：按外標法以峯面積計算，含異丙醇與乙酸丁酯不得過0.3%，其他均應符合規定。

三氯甲烷

照殘留溶劑測定法（通則0861第二法）測定。

供試品溶液：取本品約0.25g，精密稱定，置頂空瓶中，精密加水5mL與無水硫酸鈉1g，搖勻。

對照品溶液：取三氯甲烷適量，精密稱定，用水溶解並定量稀釋製成每1mL中含3µg的溶液，精密量取5mL，置頂空瓶中，加無水硫酸鈉1g，搖勻。

色譜條件：以5%苯基-95%甲基聚硅氧烷（或極性相近）為固定液的毛細管柱為色譜柱，柱温為45°C，進樣口温度為150°C，檢測器温度為250°C，頂空瓶平衡温度為90°C，平衡時間為30分鐘。

測定法：量取供試品溶液與對照品溶液分別頂空進樣，記錄色譜圖。

限度：按外標法以峯面積計算，應符合規定。

取本品0.2g，照水分測定法（通則0832第一法）測定，含水分不得過0.5%。

熾灼殘渣

取本品1.0g，依法檢查（通則0841），遺留殘渣不得過0.1%。

取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（通則0821第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。

照高效液相色譜法（通則0512）測定，臨用新制。

取本品適量，精密稱定，加水溶解並定量稀釋製成每1mL中含20μg的溶液。

對照品溶液

取司他夫定對照品適量，精密稱定，加水溶解並定量稀釋製成每1mL中含20µg的溶液。

取胸腺嘧啶對照品5mg、胸苷對照品7.5mg與司他夫定對照品10mg，置同一100mL量瓶中，加水溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取10mL，置50mL量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻。

用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-0.01mol/L醋酸銨溶液（5:95）為流動相，檢測波長為268nm，系統適用性溶液進樣體積10µL，其他溶液進樣體積25µL。

系統適用性溶液色譜圖中，胸苷峯與胸腺嘧啶峯的分離度應不小於3.5，理論板數按司他夫定峯計算不低於800。

精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峯面積計算。

抗病毒藥。

遮光，密封保存。

司他夫定膠囊。 ^[2] 

作用機制：司他夫定是胸苷類似物，對體外人類細胞中HIV的複製有抑制作用。司他夫定被細胞激酶磷酸化後形成有活性的代謝物三磷酸司他夫定。三磷酸司他夫定抑制HIV逆轉錄酶，其機制包括與自然底物三磷酸脱氧胸苷競爭（K_i=0.0083-0.032μM），以及摻入至病毒DNA，因司他夫定無3ˊ羥基，從而終止DNA鏈的延長。三磷酸司他夫定抑制細胞β和γDNA多聚酶，也顯著減少線粒體DNA的合成。

體外HIV敏感性：使用外周血單核細胞、單核細胞和成淋巴細胞細胞株，測定司他夫定體外抗病毒活性。對於實驗和臨牀分離出的HIV，50%抑制病毒複製的藥物濃度（ED₅₀）範圍在：0.009到4mM之間。在體外實驗中，司他夫定與去羥肌苷合用有相加作用；與扎西他濱合用有協同作用。司他夫定與齊多夫定合用，隨兩個藥物的濃度比例不同，它們體外的抗病毒作用有時相加，有時拮抗。儘管體外HIV對司他夫定的敏感性已確定，司他夫定對人體內HIV複製的抑制作用尚不明確。

耐藥性：從體外和經司他夫定治療的病人中都分離出了對司他夫定敏感性減弱的HIV。經司他夫定治療的病人中分離出20對HIV。對它們進行了表型分析後發現其中有3對HIV對司他夫定的敏感性減弱了4~12倍。至於這種敏感性改變的遺傳基礎，目前尚未確定。同樣，敏感性的臨牀意義也不明確。

交叉耐藥：司他夫定治療後從11個病人中分離出HIV。其中有5個產生對齊多夫定的中度耐藥性（9~176倍）；有3個產生對去羥肌苷e的中度耐藥性（7~29倍），此種交叉耐藥的臨牀意義尚未明瞭。

致癌作用、致突變作用和生育力損害：一項為期兩年的致癌作用的研究中，司他夫定用在小鼠和大鼠的劑量分別為臨牀推薦劑量的39倍和168倍時（此倍數系據兩者總吸收量，即AUC的比例），均無發現致癌作用，當司他夫定用在小鼠和大鼠的劑量分別達到臨牀推薦劑量的250倍和732倍時，小鼠和大鼠中出現良性和惡性肝臟腫瘤，雄性大鼠出現尿路膀胱腫瘤。

在Ames試驗、大腸桿菌逆向突變試驗和CH0/HGPRT哺乳類細胞順向突變試驗，無論有無代謝活化，司他夫定均無致突變作用。在體外人類淋巴細胞致畸變試驗、小鼠成纖維細胞試驗和體內小鼠微核試驗，司他夫定均呈陽性。無代謝活化的情況下，司他夫定濃度在25μg/ml至250μg/ml之間，能增加人類淋巴細胞染色體畸變的發生頻率；在25μg/mL至250μg/mL之間，能增加小鼠成纖維細胞轉型灶的發生頻率。體內微核試驗顯示，小鼠口服劑量在600至2000mg/kg/日的司他夫定三日後，骨髓細胞發生突變。

按臨牀劑量1mg/kg/日形成的最高濃度（c_max）折算，216倍的司他夫定在大鼠試驗中沒有造成生育能力損害。

分別在兔和鼠中進行了致畸敏感期毒性試驗，當暴露到正常臨牀劑量1毫克每公斤每天的399倍到183倍（基於c_max）時，均無證據表明有致畸性。當給予鼠399倍人類的暴露劑量時，胸骨節骨化不全或末骨化這-常見骨變異在胚胎中的發生率增加，而當給予216倍於人類的暴露劑量時，未觀察到有影響。當給予人類暴露劑量的216倍時，可見輕微的種植後丟失，而給予接近135倍量時，未見有影響。給予399倍的人類暴露劑量時，早期新生鼠（生後4天內）的死亡率升高，而接近l35倍量時，新生鼠存活率沒有影響。鼠的研究表明，司他夫定可經過胎盤進入胎仔體內，胎仔組織內的藥物濃度大約為母體血漿濃度的一半。不能完全根據動物生殖毒性的研究來推測人類的反應。

已在HIV感染的成人和兒童患者中研究了司他夫定的藥代動力學。無論是單劑量給藥，還是多劑量給藥，在0.03到4mg/kg劑量範圍內，血漿峯濃度（c_max）和曲線下面積（AUC）與劑量成正比。每隔6、8或12小時重複給藥，均無顯著的司他夫定積蓄。

吸收-口服後吸收迅速，給藥後1hr內達血藥峯濃度。

分佈-在0.01至11.4μg/mL的濃度範圍內，司他夫定與血清蛋白的結合微弱，可不予考慮。司他夫定在紅細胞和血漿中的分佈相同。

代謝-司他夫定在人體內的代謝情況尚未被闡明。

排泄-無論何種給藥途徑，司他夫定有40%通過腎臟排泄。其平均腎臟清除率為內生肌酐清除率的兩倍。提示除了腎小球濾過外，還存在腎小管主動分泌。

司他夫定與其它抗病毒藥物聯合使用，用於治療I型HIV感染。

臨牀用藥：關於該品與其它抗病毒藥物聯合治療HIV感染病人，現已有數項其二聯和三聯用藥的臨牀研究結果。

其中有一項編號為STARTl的多中心的臨牀研究。此項開放隨機研究在202個首次接受治療的患者身上，比較了該品（40mg，BID）加用拉米夫定和indinavir，齊多夫定加用拉米夫定和indinavir兩種治療方案。結果顯示，在48周內，無論是HIV RNA的抑制程度，還是CD4細胞的增加，兩種治療方案作用相同。

在1992年至1994年，有一項編號為AI455-019的隨機雙盲研究收集了822個有一系列與HIV有關的症狀的病例，比較了該品和齊多夫定的療效，結果表明，兩者對HIV疾病的進展和死亡的作用相同。

司他夫定用藥間隔為12小時。服用司他夫定與進餐無關。

成人：推薦劑量按體重為≥60公斤患者，—次40mg，每日兩次。<60公斤患者，一次30mg，每日兩次。

兒童：兒童患者的推薦劑量為<30公斤，每次lmg/公斤，每12小時一次，>30公斤的兒童患者，按成人推薦劑量服用。

劑量調整：若在治療期間發生外周神經病變，立即停止司他夫定治療。停止後，中毒症狀可消退。有時停止治療後，中毒症狀可暫時加重。若症狀完全消退，患者可繼續耐受半推薦劑量的治療：≥60公斤患者，一次20mg，每日兩次。<60公斤患者，一次15mg，每日兩次。

繼續使用司他夫定後，若再發生神經病變，需考慮完全停止司他夫定治療。

腎臟損害患者：腎功能損害的患者服用司他夫定須按下表調整用藥劑量。

鑑於在兒童患者中，尿液排泄也是消除司他夫定的主要途徑，若兒童患者腎功能有損害，其司他夫定的清除率也將隨之改變。雖然還沒有實驗數據表明這類患者用藥劑量需調整，仍可考慮減少劑量或延長用藥間隔。

血液透析患者--推薦劑量為：每24小時20mg（≥60kg），或每24小時15mg(<60kg），於血透完畢後給藥。在非透析日，也應在相同時間給藥。

司他夫定能產生外周神經病變。外周神經病變與劑量有關，有時呈重度，使用去羥肌苷等有神經毒性藥物治療的、HIV感染的晚期、有神經病變病史的患者，較易發生外周神經病變。需監控患者發生外周神經病變的毒性。外周神經病變主要表現為手足麻木刺痛。患者一旦有此毒性發生，立即停止使用，司他夫定中毒症狀可消退。有時，停止治療後，中毒症狀可暫時加重。若症狀完全消退，患者可繼續耐受半劑量的治療。繼續使用司他夫定後，若再發生神經病變，需考慮完全停止司他夫定治療。

司他夫定與其它有相似毒性的藥物合用時，其不良反應比單用司他夫定更易發生。司他夫定與去羥肌苷合用時，不良反應發生率會增加，如胰腺炎、外周神經病變和肝功能異常。

臨牀研究發現了下列幾項不良反應。這裏選出的幾項是較嚴重的、經常報告的不良反應。

全身反應：腹痛、過敏反應、寒顫和發燒。

消化系統：厭食。

外分泌腺：胰腺炎

造血系統：貧血、白細胞缺乏症和血小板缺乏症。

肝臟：乳酸中毒和肝臟脂肪變性，肝炎和肝功能衰竭。

肌肉骨骼系統：肌肉疼痛。

神經系統：失眠。

兒童患者：兒童患者中發生的不良反應及嚴重的實驗室檢查異常，其類型和發生率均與成人的相同。

對司他夫定過敏的患者，禁用該品。

司他夫定有外周神經病變的毒性。患者應知道外周神經病變主要表現為手足麻木刺痛，患者一但發現這些症狀，應告訴醫生。接受司他夫定治療的兒童患者，他們的看護人需知道上述內容，以便及時發現和報告外周神經病變毒性。

當司他夫定與其他有司他夫定相似毒性的藥物聯合使用時，有害反應發生的機率可能比單獨使用司他夫定要高。

司他夫定不能治癒HIV感染，他們仍會患HIV感染引起的疾病，如機會致病菌感染，患者在使用司他夫定時，仍需看醫生。另外，服用司他夫定不能防止HIV通過性接觸或血傳染。

HIV感染的母親不要給新生兒哺乳，以減少產後HIV傳染。

乳酸酸中毒和伴有肝脂肪變性的肝腫大包括致命的病例，在單獨使用或聯合使用核苷類似物包括司他夫定及其他抗逆轉錄病毒藥物時都已有報道。在使用司他夫定、去羥肌苷和抗逆轉錄病毒藥物聯合治療的孕婦中，致命的乳酸酸中毒已被報道。妊娠期間用司他夫定和去羥肌苷聯合治療時，應謹慎使用，只有當可能的得益明顯大於危害時，才推薦使用。在聯合使用司他夫定、去羥肌苷和羥基脲的患者中，曾發生過因肝中毒而導致死亡，在已知有肝病危險因素的病人中使用司他夫定需特別小心，然而，也有無肝病危險因素的病例被報道。司他夫定與去經肌苷及羥基脲聯合使用進行治療的病人與單獨使用司他夫定的病人相比發生肝中毒的危險性更大，可能會致命。聯合用藥治療的病人應密切監測肝毒性的指標。

服用司他夫定的患者可出現外周神經病變。HIV感染的晚期患者、有神經病變病史的和同時使用如去羥肌苷神經毒藥物的患者，較易發生外周神經病變。

當懷疑患者有胰腺炎時，聯合使用的司他夫定、去羥肌苷（包括或不包括羥基脲）以及其他對胰腺有毒的藥物均應暫緩使用。當確診為胰腺炎時，重新使用司他夫定應特別小心並密切監測病。

研究表明,司他夫定與去羥肌苷、拉米夫定和茚地那韋均無相互作用。齊多夫定能競爭性抑制細胞內司他夫定磷酸化,不建議齊多夫定與司他夫定並用。

在成人治療時，曾用到推薦劑量的12至24倍，未發現急性毒性。長期用藥過量的併發症包括外周神經病變和肝臟毒性。司他夫定可通過血液透析排出。尚未研究司他夫定是否能通過腹膜透析排出。

S26：In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.

眼睛接觸後，立即用大量水沖洗並徵求醫生意見。

S36：Wear suitable protective clothing.

穿戴適當的防護服。

R36/37/38：Irritating to eyes, respiratory system and skin.

刺激眼睛、呼吸系統和皮膚。