反向藥理學

反向藥理學的應用

最早應用反向藥理學成功"去孤兒化"的例子是阿片類受體ORI 1[11.1 2].有兩個獨立的實驗室同時將其在CHO細胞中表達,然後用各種阿片類受體激動劑予以刺激,結果均無反應.由於該受體在腦內表達量較高,研究者轉而從大鼠和豬的腦中製備粗提取物,與已轉染的CHO細胞共孵育,採用抑制腺苷酸環化酶的活性為功能指標,結果從腦中分離到一種強啡肽樣物質,可與ORI 1特異性結合,並表現一定的功能,此即ORI 1受體的內源性配基孤獨素FQ(orphanin FQ)或稱傷害感受素(nocicep—tin).它在神經系統中廣泛表達,參與一系列重要的生理和行為功能,且與其它經典阿片類受體一樣, 參與疼痛和鎮痛過程.作為生長抑素樣受體,SLC一1是另一個被成功"去孤兒化"的例子:1989年發現的黑素聚集激素(melanin concentrating hormone, MCH)是一種哺乳動物類神經肽,與飲食及能量平衡關係密切,因而被認為可能是治療肥胖症的有效線索,但是一直沒有找到它的特異性受體,直到SLC一1被發現後,將其在HFK293細胞內表達,並以肽庫與之作用,發現MCH是它的唯一特異性配基,至此,MCH/SLC一1才成為一個潛在的減肥類藥物的靶點 .從孤獨素FQ/傷害感受素的發現至今,已有多種新受體被成功地"去孤兒化".其中包括:GPR14受體和Urotensin 1I——潛在的心血管類藥物靶點u ,orexin一1,2受體和OrexinA,B一潛在的減肥類藥物靶點一 ,促生長激素分泌素(growthhormone secretagogue,GHS)和Ghrelin 一分佈在胃內的飲食調節類藥物靶點u 等等