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原發性系統性澱粉樣變
鎖定
原發性系統性澱粉樣變病( primary systemic amyloidosis) 是由於澱粉樣蛋白沉積於細胞外基質，造成沉積部位組織和器官損傷的一組疾病。可累及腎、心臟、肝、皮膚軟組織、神經和肺等臟器或組織。澱粉樣物質的成分有多種，如免疫球蛋白輕鏈、血清澱粉樣A蛋白和轉甲狀腺素等。最常見的為原發性系統性輕鏈澱粉樣變性，系骨髓內漿細胞產生的單克隆免疫球蛋白輕鏈或輕鏈片段，以澱粉樣蛋白的形式沉積造成的。發病率：在西方國家約1/100000/年，我國無確切統計數據。60%的患者確診時年齡50～70歲，男性多見。
- 外文名
- Amyloidosis
- 就診科室
- 血液科
- 多發羣體
- 男性
- 常見症狀
- 乏力、體重下降，背部疼痛，骨痛等
- 中文名
- 原發性系統性澱粉樣變
原發性系統性澱粉樣變病因
病因不明，包括免疫因素在內的各種刺激引起漿細胞增生，以及漿細胞的惡性腫瘤是重要的發病基礎。分子遺傳學研究證明，部分病例與異常的體細胞高突變有關。
原發性系統性澱粉樣變臨牀表現
早期有乏力、體重下降等非特異性表現。多數患者存在多器官受累，但通常以某一器官功能衰竭為突出表現。確診時最常見的臨牀表現有蛋白尿、腎病綜合症，伴或不伴腎功能不全;充血性心肌病、心功能不全；周圍神經病變和肝腫大。可出現收縮期血壓下降，尤其是體位性低血壓。此外，尚有腕管綜合徵、皮膚黏膜損害和巨舌等表現。
早期皮膚症狀是輕度外傷後或自發性瘀點、淤斑和紫癜，好發於皺褶凹陷部位。累及骨骼肌，出現背部疼痛。
少部分的患者可見巨舌。由於舌體增大，兩側可有齒痕，舌表面光滑、乾燥或有蠟樣丘疹、結節、斑塊、大皰、裂隙、潰瘍和出血，部分伴疼痛性吞嚥困難。部分患者有嘔血或便血，約20%患者最終發生多發性骨髓瘤，出現骨痛等症狀。
原發性系統性澱粉樣變檢查
1.骨髓塗片：可發現少量克隆性漿細胞；
2.血或尿M蛋白鑑定：可出現M蛋白陽性，多為lambda輕鏈陽性；
3.24小時尿蛋白：腎臟受累者可出現較多的尿蛋白；
4.骨骼影像學檢查：骨質破壞少見，有利於與骨髓瘤鑑別診斷；
5.心臟彩超：心臟受累者心肌肥厚，平均心室壁厚度增加；
6.B超或腹部CT：肝臟受累者可出現肝腫大；
7.懷疑胃腸道受累者，可行胃腸內窺鏡檢查，並取活檢證實。
原發性系統性澱粉樣變診斷
本病主要診斷依據為臨牀表現和組織病理學檢查。特徵性的出血性皮疹伴多系統損害，尤其不明原因的心臟受累和肝大、蛋白尿應考慮本病。皮膚及受累組織的病理學檢查見到澱粉樣蛋白團塊沉積具有診斷意義。組織特殊染色、骨X線片或CT或核磁等形象學檢查、骨髓檢查、尿本週氏蛋白測定等都有助於確診。
1.病理診斷：金標準
（1）診斷主要依賴組織病理學檢查：澱粉樣蛋白質為一組剛果紅染色陽性的物質，表現為普通光學顯微鏡下呈無定形的均勻的嗜伊紅着色，偏振顯微鏡下呈特異的蘋果綠色熒光雙折射。
（2）澱粉樣蛋白質的物質主要為免疫球蛋白輕鏈：因此，需要免疫組化或血清遊離輕鏈（FLC）等證實；
（3）有條件者行激光微切割及蛋白質譜（LDM/MS）檢查，以進一步確定澱粉樣變物質的成分。
2.器官受累的診斷標準
表1器官受累的診斷標準（2016NCCN version1）
腎臟 | 24h尿蛋白>0.5g，且主要為白蛋白 |
心臟 | 超聲：平均室壁厚度>12 mm，或 NT-proBNP >332ng/ml，排除其他病因 |
肝臟 | 總長度>15 cm（無心衰）或ALP>1.5倍正常高限 |
神經系統 | 周圍神經病變：對稱性下肢感覺、運動神經病變 自主神經病變：胃排空紊亂，假性梗阻，排泄失調（排除直接由胃腸道澱粉樣變所導致） |
胃腸道 | 有症狀並經直接活檢證實 |
肺 | 有症狀並經直接活檢證實 影像學檢查顯示典型的瀰漫性肺間質病變 |
軟組織 | 巨舌；關節病；跛行（由血管澱粉樣變引起）；由活檢證實的肌病或假性肥大；腕管綜合徵 |
注：NT-proBNP：氨基末端前腦鈉肽。
原發性系統性澱粉樣變分期
1 梅奧2004 分期標準
主要以氨基末端前腦鈉肽（NT-proBNP）和肌鈣蛋白I（TNI）水平進行分期。
Ⅰ期：NT-proBNP<332 ng/L 且TnI<0.035 ng/mL；
Ⅱ期：NT-proBNP≥332 ng/L 或TnI≥ 0.035 ng/mL；
Ⅲ期：NTproBNP≥332 ng/L 且TnI≥ 0.035 ng/mL
2 梅奧2012 分期標準
患者具有以下三個危險因素的數量（0~3 個）將其分為1~4 期，NT-proBNP≥1 800ng/L、TnI≥0.025 ng/mL、FLC差值（dFLC，異常FLC值減去正常FLC值）≥18 mg/dL。
Ⅰ期：三個指標均正常；
Ⅱ期：三指標之一升高；
Ⅲ期：三指標之二升高；
IV期：三指標均升高。
梅奧2013 自體幹細胞移植的適應證：NT-proBNP<5000 ng/L ，TnI<0.06 ng/mL
梅奧2015 自體幹細胞移植的適應證：TnI<0.06 ng/mL
原發性系統性澱粉樣變鑑別診斷
需要注意鑑別的疾病有多發性骨髓瘤、心肌病、腎臟疾病及風濕免疫系統疾病等。
原發性系統性澱粉樣變治療
1.治療時機
確診即需要治療。
2.治療目標
血液學緩解+器官功能改善。
3.治療方案
（1）M-Dex方案：為一線治療方案（包括腎澱粉樣變性）。對於不適合HDM-ASCT的患者應用美法侖聯合地塞米松（M-Dex)治療，其治療效果優於美法侖聯合強的松（MP）方案等傳統方案。
（2）外周幹細胞移植：對於符合入選標準的患者是一個重要的選擇。
可依據受累器官損傷程度和患者一般狀況適當減少或調整劑量。常用劑量為140~200mg/m2體表面積；接受高劑量化療及幹細胞移植治療的患者完全緩解率明顯提高，生存期明顯延長。
自體幹細胞移植入選標準： ①年齡小於70歲；②體能狀態評分≥2；③TnI<0.06pg/L；④肌酐清除率≥30ml/min；⑤心功能分級，紐約心臟病協會I級或Ⅱ級；⑥明顯受累的主要器官<2個。約1/4患者符合條件可入選。
美國梅奧醫院的自體幹細胞移植入選標準：
美國梅奧醫院2013:NT-proBNP<5000 ng/L ，TnI<0.06 ng/mL；美國梅奧醫院2015: TnI<0.06 ng/mL(收縮期血壓BP>100mmHg)。
幹細胞移植的療效：2011年Boston：421例接受高劑量化療及幹細胞移植治療患者的預後資料，緩解程度與生存相關，中位生存期6.3年；1年器官功能改善50%，2年器官功能改善80%;
（3）新藥治療：①硼替佐米基礎方案的療效：美國梅奧醫院的VCD（硼替佐米+環磷酰胺+地塞米松）方案：可使多數患者血液學緩解；心臟Ⅲ級患者，2年生存期明顯提高。另外，硼替佐米可用於幹細胞移植前的治療，用於加深血液學緩解的深度，延長生存期。②沙利度胺和雷那度胺基礎方案的療效：對生存期的影響與硼替佐米類似。
因此，有條件進行移植的患者儘量行自體幹細胞移植治療，無條件者，行馬法蘭基礎的化療，可以加用硼替佐米、沙利度胺或雷那度胺加深血液學緩解的深度，進一步延長生存期。
原發性系統性澱粉樣變預後
1.中位生存時間
中位生存時間1～2年；未經治療的腎澱粉樣變病例中位生存時間為6～12個月，而有明顯的心臟受累的患者，平均生存期僅約為6個月。
2.影響預後的因素
（1）腫瘤負荷與血清遊離輕鏈的量、漿細胞負荷、遺傳學及治療後的緩解情況有關；
（2）器官受累也與心肌損傷指標BNP、TNI、收縮期血壓、勞力性暈厥、鹼性磷酸酶水平、血肌酐及24小時尿蛋白水平等相關。
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