厄貝沙坦分散片

本品主要成份為厄貝沙坦。輔料為：交聯聚維酮、微晶纖維素、乳糖、聚維酮K30、糖精鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂。化學名稱為2-丁基-3-[[鄰-1H-5四唑基苯基]苄基]-1,3-二氮雜螺-[4.4]壬-1-烯-4-酮。
　　化學結構式：

　　分子式：C₂₅H₂₈N₆O
　　分子量：428.54

本品為白色或類白色片。

治療原發性高血壓。

75mg

通常建議的初始劑量和維持劑量為每日0.15g(二片)，飲食對服藥無影響。一般情況下，厄貝沙坦0.15g每天一次比75mg(一片)能更好地控制24小時的血壓。但對某些特殊的病人，特別是進行血液透析和年齡超過75歲的病人，初始劑量可考慮用75mg。
　　使用厄貝沙坦0.15g每天一次不能有效控制血壓的患者，可將本品劑量增至0.30g(四片)，或者增加其它抗高血壓藥物。尤其是加用雙氫克尿噻類利尿劑已經顯示出具有附加效應。
　　在患有2型糖尿病的高血壓患者中，治療初始劑量應為0.15g每日一次,並可增量至0.30g每日一次，作為治療腎臟疾病較好的維持劑量.使用本品治療患有2型糖尿病的高血壓患者顯示出本品使患者腎臟受益，這些結果是基於需要本品和其它抗高血壓藥物合用來達到目標血壓的研究。
　　腎功能損傷：腎功能損傷的患者無需調整本品劑量，但對進行血液透析的病人，初始劑量可考慮使用低劑量(75mg)。
　　血容量消耗：血容量和/或鈉消耗的患者在使用本品前應糾正。
　　肝功能損害：輕中度肝功能損害的患者無需調整本品劑量。對嚴重肝功能損害的病人，目前無臨牀經驗。

在接受本口治療的患者中出現的不良反應總體上是輕度和暫時的。高血壓患者：在使用本品的安慰劑對照治療高直壓患者的臨牀試驗中，不良反應總的發生率在本品治療組和安慰劑組中無差異。由於任何臨牀和實驗異常事件而導致治療中斷的事件，治療組少於安慰劑組。不良反應的發生率和劑量(在推薦劑量範圍內)、性別、年齡、種族或治療時間無關。
　　不管是否與治療有關，本品安慰劑對照臨牀試驗中，治療組中高血壓患者不良反應事件發生率大於等於1%的不良反應事件見下表：
　　患者百分率（%）
　　不良事件 厄貝沙坦單劑 安慰劑
　　n=1965 n=641
　　呼吸系統感染a 18.4 18.6
　　頭痛 12.3 16.7
　　肌肉骨骼疼痛b 7.3 8.4
　　頭暈 4.9 5.0
　　疲勞 4.3 3.7
　　腹瀉 3.1 2.2
　　咳嗽 2.8 2.7
　　噁心、嘔吐 2.1 2.8
　　肌肉骨骼損傷 1.9* 0.5
　　胸痛 1.8 1.7
　　消化不良、胃灼熱 1.7 1.1
　　浮腫 1.5 2.3
　　腹痛 1.4 2.0
　　皮疹 1.3 2.0
　　心動過速 1.2 0.9
　　焦慮、神經質 1.1 0.9
　　泌尿系統感染 1.1 1.4
　　a.包括上呼吸道感染，竇道異常，流感，咽炎和鼻炎
　　b.包括肌肉骨骼疼痛，腹肌疼痛
　　*顯示兩組間具有統計學意義的差異（P<0.05）
　　除頭痛、肌肉骨骼損傷和潮紅外，厄貝沙坦和安慰劑組其它不良事件發生率相似。安慰劑組頭痛發生率明顯高於厄貝沙坦組，發生肌肉骨骼損傷情況厄貝沙坦組明顯高於安慰劑組，但試驗觀察者認為所有報告的肌肉骨骼損傷與服用厄貝沙坦無關．0.6%服用厄貝沙坦的病人發生潮紅，而服用安慰劑的病人未發生潮紅。潮紅髮生事與劑量無關，且不與其它不良事件相伴發生，目前尚不知發生此症狀是否與厄貝沙坦相關。
　　伴有腎臟疾病的高血壓和2型糖尿病患者：在一項安慰劑對用的臨牀試驗(IRMA2)中,其中包括590位患有高血壓、2型糖尿病，微量白蛋白尿和腎功能正常的受試者，其報道的和本品最有關的不良反應為頭暈、體位性頭暈和體位性低血壓。厄貝沙坦300mg治療組中，頭暈的發生率為2.5%，而體位性眩暈和體位性低血壓均為0.5%。沒有由於這些不良反應面停止治療的報道。
　　在另一項安慰劑對照的臨牀試驗(IDNT)中，其中包括1715位患有高血壓、2型糖尿病、蛋白尿≥900mg/日和血清肌酐在1.0-3.0mg/dl範圍的受試者，除了體位性眩暈，其它不良反應和在沒有合併症的高血壓患者中所報道的相類似。在該臨牀試驗中，厄貝沙坦組中體位性眩暈的發生率高於安慰劑組；頭暈的發生事在厄貝沙坦組和安慰劑組分別為10.2%和6.0%；而體位性眩暈的發生率在厄貝沙坦組和安慰劑組分別為5.4%和2.7%，體位性低血壓的發生率在厄貝沙坦組和安慰劑組分別為5.4%和3.2%。在該臨牀試驗中，由於體位性症狀而停止治療：其中頭暈在厄貝沙坦組和安慰劑組分別為0.3%和0.5%，體位性眩暈的發生率在厄貝沙坦組和安慰劑組分別為0.2%和0.0%。沒有患者由於體位性低血壓而停止治療。
　　實驗室檢驗參數
　　高血壓：儘管血漿肌酸激酶的明量增高在厄貝沙坦治療組中發生率高於安慰劑組(治療組和安慰劑組分別為1.7%和0.7%)，但沒有一例患者由於被分類為嚴重不良事件面導致藥物治療中斷或者被認為與可鑑定的臨牀肌肉骨骼事件有關。當腎功能正常的原發性高血壓患者接受本品治療時，不雷要進行特殊的實驗室參數的監測。
　　伴有2型糖尿病和腎臟疾病的高血壓患者：在對伴有糖尿病腎病患者進行的臨牀試驗中，除了高鉀血癥，其它的實驗室參數和單純高血壓的參數類似。
　　在一項安慰劑對照的臨牀試驗(IRMA2)中，其中包括590位患有高血壓、2型糖尿病、微量白蛋白尿和腎功能正常的受試者，其報道的≥5.5mEq/L的高鉀血癥的發生率在厄貝沙坦300mg組和安慰劑組分別為29.4%和22%：厄貝沙坦治療組中，由於離鉀血癥而停止治療的發生率為0.5%。
　　在另一項安慰劑對照的臨牀試驗(IDNT)中，其中包括1715位患有高直壓、2型糖尿病、蛋白尿≥900mg/日和血清肌酐在1.0-3.0mg/dl範圍的受試者，其報道的≥5.5mEq/L的高鉀血癥的發生率在厄貝抄坦組和安慰劑組分別為46.3%和26.3%；厄貝沙坦治療組中，由於高鉀血癥面停止治療的發生率在厄貝沙坦組和安慰劑組分別為2.1%和O.4%。
　　上市後經驗：就如其它血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，罕有過敏反應(皮疹，蕁麻疹，血管性水腫)的報道。厄貝沙坦治療組罕有咳嗽報道．在上市後監測中罕有報道的不良反應：
　　代謝和營養失調；高鉀血癥；
　　神經系統功能紊亂：頭暈，頭痛；
　　耳和迷路異常：耳鳴；
　　心臟異常：心動過速；
　　胃腸道異常；腹瀉，消化不良，噁心；
　　肝膽異常：肝功能異常，肝炎；
　　骨骼肌、結締組織和骨骼異常：肌肉痛和關節痛；
　　腎臟和泌尿道異常：腎功能損害包括腎功能衰竭的個例；
　　全身異常和給藥部位情況；虛弱。

已知對本成分過敏。
　　懷孕的第4至第9個月。
　　哺乳期。

容量損耗患者：對於服用強效利尿劑，飲食中嚴格限鹽以及腹瀉嘔吐而使血容量不足的患者，在服用本品時可能會發生症狀性低血壓，特別是首次服用時更容易發生。在開始服用本品之前應糾正這些情況。
　　腎血管性高血壓：存在雙側腎動脈狹窄或單個功能腎的動脈發生狹窄的患者，使用影響腎素一血管緊張素一醛固系統的藥物時，發生嚴重低血壓和腎功能不全的危險增加。儘管本品的研究中沒有發現這種情況，但使用時應考慮血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的類似效應。
　　腎功能損害和腎臟移植：當腎功能損害的患者使用本品時，推薦對血清鉀和肌酐應定期監測。沒有關於近期進行腎移植患者使用本品的經驗。
　　合併有2型糖尿病和腎臟疾病的高血壓患者：在所有的亞組中，對晚期腎臟疾病患者研究結果進行分析顯示厄貝沙坦對腎臟和心血管事件的效應是不一致的。尤其是本品似乎對婦女和非白種人羣受益較少。
　　高鉀血癥：就如其它影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統的藥物，使用本品過程中可能會發生高鉀血癥，尤其是存在腎功能損害、由於糖尿病腎損害所致的明顯蛋白尿和/或心力衰竭。建議密切監測這些患者的血清鉀水平。
　　鋰劑：不建議本品和鋰劑合用。
　　主動脈和二尖瓣狹窄，肥厚梗阻性心肌病：就如使用其它的血管擴張劑，主動脈和二尖瓣狹窄及肥厚梗阻性心肌病患者使用本品時應謹慎。
　　原發性醛固酮增多症：原發性醛固酮增多症的患者通常對那些通過抑制腎素一血管緊張索系統的抗高血壓藥物沒有反應。因此不推薦這些患者使用本品。
　　一般注意事項：對於那些血管張力和腎功能主要依賴腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性的患者(如嚴重充血性心力衰竭患者或者腎臟疾病患者包括腎動脈狹窄)，使用能影響該系統的血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗捆泊療時，與出現急性低血壓、氟質血癥、少尿，或少見的急性腎功能衰竭有關。就如使用任何抗高血壓藥物，對缺血性心肌病或缺血性心血管疾病患者過度降血壓可能導致心肌梗死或中風。
　　如同血管緊張素轉換酶抑制劑所觀察的結果，厄貝沙坦和其它血管緊張素拮抗劑在降低血壓方面，對黑種人羣的療效明顯差於非黑種人羣。可能由於黑種人羣的高血壓患者中低腎素水平比例較高。

妊娠：
　　作為保險措施，在妊娠的前三月最好不使用本品，在計劃妊娠前應轉換為合適的替代治療。在妊娠的第4月至第9月，直接作用於腎素-血管緊張素系統的物質能引起胎兒和新生兒的腎功能衰竭，胎兒頭顱發育不良和胎兒死亡，因此，本品禁用於妊娠4月至9月的孕婦．如果被查出懷孕，應儘快停用本品，如果由於疏忽治療了較長時間，應超聲檢查頭顱和腎功能。
　　泌乳：本品禁用於哺乳期。厄貝沙坦是否分泌入人乳汁中尚不清楚．厄貝沙坦能分泌入鼠的乳汁中。

目前無兒童服用本品安全性和有效性的講究資料。

雖然建議超過75歲的病人初始治療劑量用75mg，但對老年患者通常無需調整劑量。

利尿劑和其它抗高血壓藥物：當本品和其它降血壓藥物合用時，其降血壓效應可能增強。然而，本品可和其它降血壓藥物如長效鈣通道阻斷劑、β受體阻斷劑和噻嚎類利尿劑安全地合用。當首次使用本品之前已用過高劑量利尿劑可能導致容量消耗和低血壓的風險。
　　補鉀藥物和保鉀利尿劑：基於其它能影響腎素-血管緊張素系統的藥物的臨牀使用經驗，合用保鉀利尿劑、補充鉀、含鉀的鹽替代物或者其它能增加血清鉀水平(例如肝素鈉)的藥物可以導致血清鉀的增高，因此不建議合用。
　　鋰劑：當鋰劑和血管緊張素轉換酶抑制劑合用時，有報道血清鋰可逆性升高和出現毒性作用。而且噻嚎類利尿劑可減少腎臟對鋰的清除，類似的效應在本品的使用中罕有報道。因此不推薦合併使用。如果本品需要和鋰劑合用時，推薦對血清鋰濃度進行仔細監測。
　　有關藥物相互作用的其它信息：在健康健男性受試者中，當和厄貝沙坦15mg合用時，地高辛的藥代動力學沒有改變。當和雙氫克尿噻合用時，厄貝沙坦藥代動力學沒有受影響。厄貝沙坦主要由CYP2C9代謝，較少部分通過葡萄糖醛酸化代謝。抑制葡萄糖醛酸轉移酶途徑不會導致臨牀意義的相互作用。在體外試驗中，可觀察到厄貝沙坦和華法林、甲苯磺丁脲(CYP2C9底物)和尼非地平(CYP2C9抑制劑)之間的相互作用。然而在健康男性受試者中，當厄貝沙坦和華窪林合用時沒有觀察到有意義的藥代動力學和藥效動力學的相互影響。當和尼非地平合用時，厄貝沙坦的藥代動力學不受影響。CYP2C9誘導劑如利福平對厄貝沙坦藥代動力學的影響量有相關研究。基於體外試驗資料，和那些代謝依靠細胞色素P450同工酶CYPIA1、CYPIA2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2D6、CYP2E1或CYP3A4的藥物不會發生相互作用。

成年人本品劑量達900mg/日，連續8周給藥沒有顯示毒性。厄貝沙坦過量最可能的表現為低血壓和心動過速，也會發生心動過緩。本品過量的治療無相關的特殊資料。應對患者嚴密監測，治療應該是總體和支持性的。建議的措施包括催吐和/或洗胃。活性炭對藥物過量治療有用。血液透析不能清除厄貝沙坦。

厄貝沙坦是一種有效的、口服活性的選擇性血管緊張素-Ⅱ受體(AT1亞型)拮抗劑。
　　不管血管緊張素-Ⅱ的來源或合成途徑如何，它應該能阻斷所有由AT1受體介導的血管緊張素-Ⅱ的作用。其對血管緊張素-Ⅱ受體(AT1)選擇性拮抗作用導致了血漿腎素和血管緊張素-Ⅱ水平的升高和血漿醛固酮水平的降低。給予無電解質紊亂的患者單獨使用推薦劑量的厄貝沙坦時，血清鉀不會受到明顯影響。厄貝沙坦不抑制血管緊張素轉換酶(ACE或激酶Ⅱ)，在該酶的作用下能生成血管緊張素-Ⅱ，也能將緩激肽降解為非活性代謝物。厄貝沙坦的活性不需要代謝激活。
　　在使用與臨牀相關劑量時沒有異常的機體或靶器官毒性作用的證據。在臨牀前安全性研究中，高劑量(鼠使用劑量為≥250mg/kg/日：恆河猴使用劑量為≥100mg/kg/日)的厄貝沙坦導致了紅細胞參數(紅細胞數，血紅蛋白，血容比積)的減少。在很高劑量時(≥500mg/kg/日)，厄貝沙坦可在鼠和恆河猴中誘導腎臟變性作用(如間質性腎炎，腎小管腫脹，血漿尿素氮和肌酐濃度的升高)，被認為是繼發於該藥的低血壓效應，後者可能導致腎臟灌注不足。而且厄貝沙坦可誘導腎小球旁器的增生/肥厚(當鼠使用劑量≥90mg/kg/日，恆河猴使用劑量為≥10mg/kg/日)。所有這些改變被認為是由於厄貝沙坦的藥理作用所致。就厄貝沙坦在人類使用的治療劑量而言，腎小球旁墨細胞的增生/肥厚與其無關。
　　尚無該藥致突變、促有絲分裂和致癌的證據。
　　厄貝汐坦的動物研究顯示其對鼠胚胎短暫的毒性效應(腎盂成腔增加，輸尿管或皮下水腫)．出生後就消除。在兔子實驗中，使用能明顯引起雌性毒性作用的劑量時可觀察到流產或早期吸收。在鼠和兔子實驗中沒有觀察到致畸效應。

口服給藥後，厄貝沙坦吸收良好：其絕對生物利用度大約為60-80%。進食不會明顯影響其生物利用度。
　　厄貝沙坦血漿蛋白的結合率大約為96%，幾乎不和血液細胞結合，其分佈容積為53-93升。口服或靜脈給予14C厄貝沙坦後，血液循環內80-85%的放射性來自原型的厄貝沙坦。厄貝沙坦在肝臟與葡萄糖醛酸結合氧化而被代謝。主要的循環代謝物為葡萄糖醛酸結合型厄貝沙坦(大約6%)。體外實驗顯示厄貝沙坦主要由細胞色素P450酶CYP2C9氧化代謝，同工酶CYP3A4幾乎沒有效應。
　　厄貝沙坦的藥代動力學在10-600mg範圍內顯示線性和劑量相關性。當口服劑量大於600mg(兩倍的最大推薦劑量)時，可觀察到其不能按比例地增加，其機理尚不明確。口服後大約1.5-2小時可達血漿峯濃度。機體總清除率和腎清除分別為157-176和3.0-3.5ml/min，厄貝沙坦的終末清除半衰期為11-15小時．按每日一次的服藥方法，三天內達到血漿穩態濃度。重複每日一次給藥後血漿內積蓄有限(<20%)。在某個研究中觀察到女性高血壓患者厄貝沙坦的濃度較高。然而，其半衰期和積蓄沒有差異。女性患者不需藥物劑量調整。厄貝沙坦的Cmax和AUC值在老年受試者(≥65歲)比那些年輕受試者(18-40歲)高。然而終末半衰期沒有明顯改變。老年患者也不雷要調整劑量。
　　厄貝沙坦及其代謝產物由膽道和腎臟排泄。口服或靜脈給予¹⁴C厄貝沙坦後，大約20%的放射性可在尿液中回收，其餘排泄在糞便中．不足2%的劑量以原型在尿液中排泄。
　　腎功能損害：腎功能損害的患者或那些進行血液透析的患者，厄貝沙坦的藥代動力學參數沒有明顯改變。厄貝沙坦不能經血液透析清除。
　　肝功能損害：對輕度至中度肝硬化的患者，厄貝沙坦的藥代動力學參數沒有明顯改變。對嚴重肝功能損害的患者沒有進行藥代動力學的研究。

密封，在陰涼乾燥處保存(不超過20℃)。

鋁塑板裝。每盒20片。

24個月

國家食品藥品監督管理局國家藥品標準WS1-(X-029)-2011Z ^[1]