厄洛替尼

通用名稱：鹽酸厄洛替尼片商品名稱：特羅凱

英文：Tarceva

英文名稱：Erlotinib Hydrochloride Tablets

漢語拼音：Yansuan Eluotini Pian

本品主要成份為鹽酸厄洛替尼。

化學名稱：N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺鹽酸鹽

化學結構式：

分子式：C22H23N3O4·HCl

分子量：429.90

厄洛替尼可試用於兩個或兩個以上化療方案失敗的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌的三線治療。本適應症是基於前述國外一項Ⅲ期臨牀研究結果得出。

對於中國人非小細胞肺癌二線治療的療效尚待進一步臨牀研究證實。

兩個多中心安慰劑對照隨機的Ⅲ期試驗中一線治療局部晚期或轉移性NSCLC患者，結果顯示在鉑類為基礎的化療（卡鉑+紫杉醇；或者吉西他濱+順鉑）同時服用厄洛替尼無臨牀受益，因此不推薦用於上述情況的一線治療。

⑴25毫克

25mg片劑：圓形、雙凸、白色包衣片，一面印有橙色“Tarceva”、“25”和特羅凱標識，另一面空白。

⑵100毫克

100mg片劑：圓形、雙凸、白色包衣片，一面印有灰色“Tarceva”、“100”和特羅凱標識，另一面空白。

⑶150毫克

150mg片劑：圓形、雙凸、白色包衣片，一面印有棕色“Tarceva”、“150”和特羅凱標識，另一面空白。

本品必須在有此類藥物使用經驗的醫生指導下使用，並僅在國家臨牀試驗藥理基地或三級甲等醫院使用。

厄洛替尼單藥用於非小細胞肺癌的推薦劑量為150mg/日，至少在進食前1小時或進食後2小時服用。持續用藥直到疾病進展或出現不能耐受的毒性反應。無證據表明進展後繼續治療能使患者受益。

劑量調整

患者出現新的急性發作或進行性的肺部症狀，如呼吸困難、咳嗽和發熱，應暫停厄洛替尼治療進行診斷評估。如果確診是ILD（間質性肺病），則應停用厄洛替尼，並給予適當的治療（參見【注意事項】警告－肺臟毒性）。

腹瀉通常可用洛哌丁胺控制。嚴重腹瀉洛哌丁胺無效或出現脱水的患者需要劑量減量和暫時停止治療。嚴重皮膚反應的患者也需要劑量減量和暫時停止治療。

如果必須減量，厄洛替尼應該每次減少50mg。

同時使用CYP3A4強抑制劑如阿扎那韋、克拉黴素、印地那韋、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利黴素、醋竹桃黴素（TAO）和伏立康唑等藥物時應考慮劑量減量，否則可出現嚴重的不良事件。

治療前使用CYP3A4誘導劑利福平可減少厄洛替尼AUC的2/3。應考慮使用無CYP3A4誘導活性的其它可替代治療。如果沒有可替代的治療，應考慮高於150mg的厄洛替尼的劑量。如果厄洛替尼的劑量上調了，則停止利福平或其它誘導劑時劑量應減少。其它CYP3A4誘導劑包括但不限於利福布汀、利福噴丁、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥和聖約翰草，如果可能也應避免使用這些藥物（參見【注意事項】和【藥物相互作用】）。

厄洛替尼的清除在肝臟代謝和膽道分泌。因此厄洛替尼應慎用於肝臟功能障礙的患者。如果出現嚴重的不良反應應考慮厄洛替尼減量或暫停（參見【藥代動力學】特殊人羣－肝功能異常患者，【注意事項】肝功能異常患者和【不良反應】）。

安全性資料來自國外856例厄洛替尼單藥治療的癌症患者，308例接受厄洛替尼100或150mg聯合吉西他濱治療胰腺癌的患者，和1228例厄洛替尼與化療同時治療的患者。

服用厄洛替尼治療NSCLC、胰腺癌和其它晚期實體腫瘤的患者中有報告嚴重的不良事件，包括致命的事件（參見【注意事項】警告－肺臟毒性和【用法用量】劑量調整）。

非小細胞肺癌（NSCLC）

在17個國家731例既往至少一個化療方案失敗的局部晚期或轉移性NSCLC患者中，進行了隨機雙盲安慰劑對照實驗BR.21，患者按2:1的比例隨機接受每日一次厄洛替尼150mg或者安慰劑治療，直到疾病進展或有不能接受的毒性反應。

不計原因最常見的不良反應是皮疹（75%）和腹瀉（54%）。多為1度或2度，無需中斷用藥即可處理。厄洛替尼治療的患者3/4度的皮疹和腹瀉發生率分別為9%和6%。厄洛替尼治療的患者因皮疹或腹瀉而終止試驗的比例均為1%。分別有6%和1%的患者因皮疹和腹瀉需要減量。BR.21中出現皮疹的中位時間為8天，出現腹瀉的中位時間為12天。

在BR.21中，厄洛替尼治療組有至少10%的患者發生不良事件，較安慰劑組高（≥3%），NCI-CTC分級總結見表1。表中所列為申辦者評估為厄洛替尼治療相關的不良反應。

表1：BR.21研究中厄洛替尼組發生率較安慰劑組高（≥3%）且發生率≥10%的不良事件

厄洛替尼 N=485 安慰劑 N=242

NCI-CTC分級 任何 3度 4度 任何 3度 4度

藥物不良反應名詞 % % % % % %

有AE的總患者 99 40 22 96 36 22

感染和侵染

感染* 24 4 0 15 2 0

代謝和營養異常

食慾下降 52 8 1 38 5 <1

眼疾

結膜炎 12 <1 0 2 <1 0

乾燥性角結膜炎 12 0 0 3 0 0

呼吸道、胸部和縱隔異常

呼吸困難 41 17 11 35 15 11

咳嗽 33 4 0 29 2 0

胃腸道異常

腹瀉 54 6 <1 18 <1 0

噁心 33 3 0 24 2 0

嘔吐 23 2 <1 19 2 0

口腔炎 17 <1 0 3 0 0

腹痛 11 2 <1 7 1 <1

皮膚和皮下組織異常

皮疹 75 8 <1 17 0 0

瘙癢 13 <1 0 5 0 0

皮膚乾燥 12 0 0 4 0 0

全身不適和用藥部位情況

乏力 52 14 4 45 16 4

* 嚴重感染，伴有或不伴有中性粒細胞缺乏，包括肺炎、膿血癥和蜂窩織炎。

在厄洛替尼150mg單藥治療的NSCLC患者中可觀察到肝功能檢查異常（包括谷丙轉氨酶（ALT）、穀草轉氨酶（AST）和膽紅素升高）。升高主要為一過性或與肝臟轉移有關。厄洛替尼和安慰劑治療患者出現2度ALT升高（>2.5～5.0倍正常上限）分別為4%和<1%。厄洛替尼治療患者中未出現3度ALT升高（>5.0～20.0倍正常上限）。肝功能異常嚴重時要考慮劑量減量或暫停治療（參見【用法用量】劑量調整）。

胰腺癌

接受100mg厄洛替尼+吉西他濱治療的胰腺癌患者中最常見的不良反應是乏力、皮疹、噁心、食慾不振和腹瀉。在厄洛替尼+吉西他濱治療組中，接受治療患者3/4度皮疹和腹瀉的發生率各為5%，中位發生時間分別為10天和15天，各導致2%的患者進行減量治療，不超過1%的患者停藥。

150mg組（23例）中特定的一些不良反應，包括皮疹的發生率更高，以至減量或者停藥更加頻繁。

關鍵研究PA.3中，100mg厄洛替尼+吉西他濱治療組至少10%的患者發生不良事件，不良反應發生率高於安慰劑+吉西他濱組（≥3%），不良事件的NCI-CTC分級總結見表2。表中所列為申辦者評估為厄洛替尼治療相關的不良反應。

表2：PA.3研究中100mg厄洛替尼+吉西他濱治療組發生率≥10%且較安慰劑+吉西他濱治療組高（≥3%）的不良事件

厄洛替尼+吉西他濱

1000mg/㎡IV，N=259 安慰劑+吉西他濱

1000mg/㎡IV，N=256

NCI-CTC分級 任何 3度 4度 任何 3度 4度

藥物不良反應名詞 % % % % % %

疲勞 73 14 2 70 13 2

皮疹 69 5 0 30 1 0

噁心 60 7 0 58 7 0

食慾下降 52 6 <1 52 5 <1

腹瀉 48 5 <1 36 2 0

腹痛 46 9 <1 45 12 <1

嘔吐 42 7 <1 41 4 <1

體重下降 39 2 0 29 <1 0

感染* 39 13 3 30 9 2

浮腫 37 3 <1 36 2 <1

發熱 36 3 0 30 4 0

便秘 31 3 1 34 5 1

骨痛 25 4 <1 23 2 0

呼吸困難 24 5 <1 23 5 0

口腔粘膜炎 22 <1 0 12 0 0

肌痛 21 1 0 20 <1 0

抑鬱 19 2 0 14 <1 0

消化不良 17 <1 0 13 <1 0

咳嗽 16 0 0 11 0 0

眩暈 15 <1 0 13 0 <1

頭痛 15 <1 0 10 0 0

失眠 15 <1 0 16 <1 0

脱髮 14 0 0 11 0 0

焦慮 13 1 0 11 <1 0

神經病變 13 1 <1 10 <1 0

腸胃脹氣 13 0 0 9 <1 0

寒戰 12 0 0 9 0 0

* 嚴重感染，伴有或不伴有中性粒細胞缺乏，包括肺炎、膿血癥和蜂窩織炎。

在胰腺癌臨牀試驗中，在厄洛替尼/吉西他濱組中10例患者發生深靜脈血栓（發生率3.9%）。相比之下，在安慰劑/吉西他濱組中3例患者發生深靜脈血栓（發生率1.2%）。3或4度血栓事件，包括深靜脈血栓的總體發生率在兩個治療組中類似：厄洛替尼+吉西他濱組為11%，安慰劑+吉西他濱組為9%。

厄洛替尼+吉西他濱組與安慰劑+吉西他濱組相比，3或4度血液學實驗室毒性未見差異。

在厄洛替尼+吉西他濱組中發生率在5%以下的嚴重不良事件（≥NCI-CTC3度）包括昏厥、心律不齊、腸梗阻、胰腺炎、溶血性貧血包括血小板減少引起的微血管溶血性貧血、心肌梗塞/心肌缺血、腦血管意外包括腦出血以及腎功能不全（見【注意事項】警告）。

接受厄洛替尼+吉西他濱治療的胰腺癌患者中觀察到肝功能檢查異常（包括ALT、AST和膽紅素升高）。表3中列出了發生的NCI-CTC最嚴重級別的肝功能異常。如果肝功能變化嚴重的話應該考慮減少厄洛替尼的用量或者停藥（見【用法用量】劑量調整部分）。

表3：胰腺癌治療患者的肝功能檢查異常（最嚴重NCI-CTC分級）：100mg組

厄洛替尼+吉西他濱

1000mg/㎡IV，N=259 安慰劑+吉西他濱

1000mg/㎡IV，N=256

NCI-CTC分級 2度 3度 4度 2度 3度 4度

膽紅素 17% 10% <1% 11% 10% 3%

ALT 31% 13% <1% 22% 9% 0%

AST 24% 10% <1% 19% 9% 0%

其他的觀察資料（基於所有的臨牀研究數據）

安全性資料來自800多例至少接收一劑150mg厄洛替尼單藥治療的患者，以及300多例接受厄洛替尼100或150mg聯合吉西他濱治療的患者。

以下的不良反應是在接受厄洛替尼150mg單藥治療或者厄洛替尼100mg或150mg與吉西他濱聯合治療的患者中觀察到的。

以下的術語用於對不良反應的發生率進行分級：非常常見（≥1/10）；常見（≥1/100，<1/10）；不常見（≥1/1,000，<1/100）；罕見（≥1/10,000，<1/1000）；非常罕見（<1/10,000），包括單個報告。

非常常見的不良反應見表1和表2，其他頻率的不良反應分類總結如下。

胃腸道異常：

在NSCLC試驗和胰腺癌的聯合用藥試驗中報道了常見的消化道出血，一些與同時服用華法令或者非甾體類抗炎藥物有關（參見【注意事項】國際標準化比升高和出血可能部分）。這些報道包括消化器官潰瘍出血（胃炎、胃與十二指腸潰瘍）、咯血、便血、黑糞症以及可能的結腸炎出血（見【注意事項】）。

肝功能異常：

厄洛替尼的臨牀試驗中經常觀察到肝功能檢查異常（包括ALT、AST、膽紅素升高），PA3研究中尤其常見。大部分為輕到中度，呈一過性或與肝轉移有關。厄洛替尼使用期間報告了肝功能衰竭（包括死亡）的罕見病例。致混淆因素包括先前存在的肝臟疾病或合用肝毒性藥物。

眼疾：

角膜炎在厄洛替尼的臨牀試驗中經常發生。結膜炎在胰腺癌的試驗中經常發生。

角膜潰瘍非常罕見，為接受厄洛替尼治療患者粘膜炎症的併發症。

呼吸道、胸部和縱隔異常：

厄洛替尼治療NSCLC和其他進展性實體瘤時，有報道患者發生嚴重的間質性肺病（ILD）樣事件包括死亡（見注意事項）。

鼻衄在NSCLC和胰腺癌試驗中均有報道。

皮膚和皮下組織異常：

皮膚乾燥常見於胰腺癌的試驗中。脱髮常見於NSCLC的試驗中。

總體上，無論是單藥治療還是與吉西他濱聯合使用，厄洛替尼的安全性在女性與男性之間以及年輕人與65歲以上老年人之間無顯著差別，在白種人和亞洲患者之間也無差別（參見【注意事項】和【老年人用藥】）。

對本品及成份過敏者禁用。

本品必須在有此類藥物使用經驗的醫生指導下使用，並僅在國家腫瘤藥物臨牀試驗基地或三級甲等醫院使用。

厄洛替尼可能存在臨牀上顯著的藥物相互作用。

警告

肺毒性

因NSCLC、胰腺癌或其它實體瘤接受厄洛替尼治療的患者偶有報道嚴重間質性肺病樣事件，包括致命的情況。在隨機單藥治療NSCLC試驗中（參見【臨牀試驗】），間質性肺病樣事件的發生率（0.8%）在厄洛替尼組和安慰劑組一樣。在治療胰腺癌試驗中－聯合吉西他濱（參見【臨牀試驗】），間質性肺病樣事件的發生率在厄洛替尼+吉西他濱組為2.5%，在安慰劑+吉西他濱組為0.4%。

所有試驗中（包括無對照組試驗和有同時化療的試驗）共4900例厄洛替尼治療患者總的發生率約為0.6%。懷疑為間質性肺病樣事件的患者的診斷報告包括肺炎、放射性肺炎、過敏性肺炎、間質性肺炎、間質性肺病、閉塞性細支氣管炎、肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合徵、肺浸潤和齒槽炎。症狀可在服用厄洛替尼後5天到9月以上（中位39天）出現。大多數病例合併有其它引起間質性肺病的因素，如同時或既往的化療、既往放療、之前存在的間質性肺病、轉移性肺疾病或肺部感染。

一旦出現新的急性發作或進行性的不能解釋的肺部症狀如呼吸困難、咳嗽和發熱時，在診斷評價時要暫時停止厄洛替尼治療。一旦確診是ILD（間質性肺病），如果必要則停止厄洛替尼治療，並給予適當的治療（參見【不良反應】和【用法用量】）。

腹瀉、脱水、電解質失衡和腎衰

接受厄洛替尼治療的患者可能發生腹瀉，中度或重度腹瀉應給予洛哌丁胺治療。部分患者可能需要減量。對嚴重或持續的脱水相關腹瀉、噁心、厭食或者嘔吐，患者需停藥並對脱水採取適當的治療措施（見【不良反應】）。罕有伴隨低鉀血癥和腎衰竭(包括致命)的嚴重脱水發生，主要是在接受同步化療的患者中。對發生嚴重性腹瀉或持續性腹瀉、甚至脱水的患者，特別是存在高危險因素的患者羣（例如接受同步化療、有其它症狀或疾病、或有包括年齡偏大等其它基礎因素的患者羣），應中斷厄洛替尼治療，並採取適當措施對患者進行靜脈補液。補液的同時，對患者進行腎功能及血電解質包括血鉀的監測。

心肌梗塞/心肌缺血

在胰腺癌臨牀試驗中，在厄洛替尼/吉西他濱組中6例患者（發生率2.3%）發生心肌梗塞/心肌缺血，其中1例患者由於心肌梗塞死亡。相比之下，在安慰劑/吉西他濱組中3例患者發生心肌梗塞（發生率1.2%），其中1例由於心肌梗塞死亡。

腦血管意外

在胰腺癌臨牀試驗中，在厄洛替尼/吉西他濱組中6例患者（發生率2.3%）發生腦血管意外，其中出血1次，是唯一的致命事件。相比之下，在安慰劑/吉西他濱組中沒有腦血管意外。

血小板減少引起的微血管溶血性貧血

在胰腺癌臨牀試驗中，在厄洛替尼/吉西他濱組中2例患者（發生率0.8%）發生血小板減少引起的微血管溶血性貧血。兩位患者均為同時使用了厄洛替尼和吉西他濱。相比之下，在安慰劑/吉西他濱組中沒有發生血小板減少引起的微血管溶血性貧血。

肝炎、肝衰竭

厄洛替尼使用期間報告了肝功能衰竭（包括死亡）的罕見病例。致混淆因素包括先前存在的肝臟疾病或合用肝毒性藥物。因此，這類患者應定期進行肝功能檢查。出現嚴重肝功能異常者應停止服用厄洛替尼（見【不良反應】）。

肝功能異常患者

離體和在體實驗均證明厄洛替尼主要在肝臟清除。因此肝功能異常的患者厄洛替尼的暴露量增加（參見【藥代動力學】特殊人羣－肝臟功能異常患者和【用法用量】劑量調整）。

國際標準化比升高和出血可能

臨牀試驗中報告了國際標準化比（INR）升高和少見的出血事件，包括胃腸道出血和非胃腸道出血，一些和同時使用了華法令有關。服用華法令或其它雙香豆素類抗凝藥的患者應定期監測凝血酶原時間或INR（參見【不良反應】）。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

妊娠D類

未在妊娠婦女中進行厄洛替尼的充分、對照性研究。動物研究顯示有一定的生殖毒性。對人類的潛在危險性未知。生育期婦女服用厄洛替尼期間應避免妊娠。在治療期間和治療完成後至少2周應充分避孕。只有認為母親的受益大於對胎兒的危害妊娠女性才能繼續治療。如果妊娠期間使用厄洛替尼，患者應瞭解對胎兒的潛在危害和可能導致流產。

不清楚人乳汁中是否分泌有厄洛替尼。因為許多藥物可分泌到人乳汁中而且厄洛替尼對嬰兒的影響尚未研究，建議婦女使用厄洛替尼時避免哺乳。

【兒童用藥】

未在兒童中進行厄洛替尼的有效性和安全性研究。

【老年用藥】

參加NSCLC隨機試驗的總人羣中，62%的患者小於65歲，而38%的患者為65以上。在兩個年齡組中都可獲得生存受益（參見【臨牀試驗】）。在胰腺癌試驗中，53%的患者小於65歲，而47%的患者為65歲以上。年輕或老年患者之間未見有意義的安全性和藥代動力學差異。因此推薦對老年患者不需要劑量調整。

【藥物相互作用】

厄洛替尼經肝臟代謝，主要通過CYP3A4，少量通過CYP1A2和肺同工酶CYP1A1。任何通過這些酶代謝或者酶的抑制劑或誘導劑均有可能與厄洛替尼發生相互作用。

CYP3A4強抑制劑可以降低厄洛替尼代謝，使其血藥濃度升高。與單獨使用厄洛替尼相比，酮康唑（200mg每天2次服用5天）通過抑制CYP3A4代謝活性導致厄洛替尼暴露增加（平均厄洛替尼暴露增加86%[AUC]），Cmax增加69%。厄洛替尼與CYP3A4和CYP1A2抑制劑環丙沙星聯合時，厄洛替尼的暴露量[AUC]及Cmax本別增加39%和17%。因此，厄洛替尼與CYP3A4強抑制劑或與CYP3A4/CYP1A2抑制劑聯合時應注意，一旦發現毒性作用，應當降低厄洛替尼劑量。

CYP3A4強誘導劑可提高厄洛替尼的代謝，顯著降低厄洛替尼的血藥濃度。與單獨使用厄洛替尼相比，給予150mg厄洛替尼後利福平（600mg每天1次服用7天）通過誘導CYP3A4代謝活性導致厄洛替尼的平均AUC降低69%。

若治療前已使用或治療中並用利福平，單劑給藥450mg後厄洛替尼的平均暴露量【AUC】是未經利福平治療時單劑給藥150mg厄洛替尼後的57.5%。如可能，應選擇其他不具強CYP3A4誘導性的藥物治療。對於需要採用厄洛替尼+強CYP3A4誘導劑（如利福平）治療的患者，應在密切監控藥物安全性情況下考慮將劑量增至300mg，如能良好耐受2周以上，可考慮將劑量進一步增至450mg，同時密切監控藥物安全性。此條件下未對更高的劑量進行研究。

厄洛替尼預治療或合用對原型CYP3A4底物咪達唑侖和紅黴素的清除率沒有影響。因此，與其他CYP3A4底物清除之間顯著的相互作用也不可能發生。咪達唑侖口服利用度似乎降低了24%，但這並非CYP3A4活性的影響所致。

厄洛替尼的溶解度與pH值相關。pH值升高時，厄洛替尼的溶解性降低。厄洛替尼與質子泵抑制劑奧美拉唑合用，厄洛替尼暴露[AUC]和最大濃度[Cmax]分別降低了46%和61%。Tmax或半衰期無變化。因此，影響上消化道pH值的藥物可能會改變厄洛替尼的溶解度，從而改變其生物利用度。在與這些藥物同用時增加厄洛替尼的劑量不太可能補償暴露量的減少。

吸煙可能會降低厄洛替尼的血漿濃度，建議吸煙者戒煙（見【藥代動力學】）。

【藥物過量】

健康受試者中單次口服劑量1000mg和癌症患者每週單次口服1600mg能夠耐受。健康受試者每天兩次200mg劑量僅數天的耐受性很差。根據這些試驗的資料，超過每天150mg的推薦劑量時可能發生不能接受的嚴重不良事件（如腹瀉、皮疹和肝臟轉氨酶升高，見【用法用量】）。懷疑過量時應停止厄洛替尼和給予對症治療。

以下資料均來自於國外臨牀研究。

厄洛替尼單藥治療非小細胞肺癌

在既往至少一個化療方案失敗的局部晚期或轉移性NSCLC患者中，進行了隨機雙盲安慰劑對照的試驗，評價厄洛替尼單藥治療的有效性和安全性，731例患者按2:1的比例隨機接受每日一次厄洛替尼150mg或安慰劑治療（厄洛替尼組488例，安慰劑組243例），直至疾病進展或有不能接受的毒性反應。試驗的療效指標包括總生存期、客觀緩解率和無疾病進展時間（PFS），也評價緩解持續時間，主要療效指標是生存期，試驗在17個國家開展，大約1/2患者（326例）有EGFR表達情況資料。

表4總結了試驗人羣的一般情況和疾病特點。兩個治療組患者的一般情況是很均衡的。大約2/3患者為男性。大約1/4患者基線ECOG體能評分（PS）為2分，9%基線ECOG PS為3分。50%患者既往僅接受過一個化療方案。大約3/4患者有吸煙史。

表4：一般情況和疾病特點

厄洛替尼（N=488） 安慰劑（N=243）

特點 n % n %

性別

女 173 （35） 83 （34）

男 315 （65） 160 （66）

年齡（歲）

<65 299 （61） 153 （63）

≥65 189 （39） 90 （37）

人種

白種人 379 （78） 188 （77）

黑人 18 （4） 12 （5）

亞洲人 63 （13） 28 （12）

其它 28 （6） 15 （6）

基線ECOG行為狀態評分*

0 64 （13） 34 （14）

1 256 （52） 132 （54）

2 126 （26） 56 （23）

3 42 （9） 21 （9）

之前6月體重下降

<5% 320 （66） 166 （68）

5～10% 96 （20） 36 （15）

>10% 52 （11） 29 （12）

不詳 20 （4） 12 （5）

吸煙史

不吸煙 104 （21） 42 （17）

吸煙或戒煙 358 （73） 187 （77）

不詳 26 （5） 14 （6）

組織學分型

腺癌 246 （50） 119 （49）

鱗癌 144 （30） 78 （32）

未分化大細胞癌 41 （8） 23 （9）

混合非小細胞癌 11 （2） 2 （<1）

其它 46 （9） 21 （9）

診斷到隨機分組時間（月）

<6 63 （13） 34 （14）

6～12 157 （32） 85 （35）

>12 268 （55） 124 （51）

基線時對既往化療的最好療效*

CR/PR 196 （40） 96 （40）

PD 101 （21） 51 （21）

SD 191 （39） 96 （40）

基線時既往化療方案數*

1 243 （50） 121 （50）

2 238 （49） 119 （49）

3 7 （1） 3 （1）

基線時既往化療含鉑類*

是 454 （93） 224 （92）

否 34 （7） 19 （8）

* 基線時的分層因素；分佈上與隨機化時報告的值稍有差異。

試驗結果見表5。

表5：療效結果

厄洛替尼 安慰劑 風險比（1） 95%可信區間 p值

生存期 中位6.7月 中位4.7月 0.73 0.61～0.86 <0.001（2）

1年生存率 31.2% 21.5%

無進展生存期 中位9.9周 中位7.9周 0.59 0.50～0.70 <0.001（2）

腫瘤緩解率（CR+PR） 8.9% 0.9% <0.001（3）

緩解時間 中位34.3周 中位15.9周

（1）以ECOG行為狀態評分、既往化療方案數、既往化療含鉑類和既往化療的最好療效為協變量的COX迴歸模型分析。

（2）以ECOG行為狀態評分、既往化療方案數、既往化療含鉑類和既往化療的最好療效分層的雙側Log-Rank檢驗。

（3）雙側Fisher's精確檢驗。

在有治療意向人羣中進行生存期分析。圖1顯示了總生存期的Kaplan-Meier曲線。主要療效指標生存期和PFS分析是以ECOG行為狀態評分、既往化療方案數、既往化療含鉑類和既往化療的最好療效分層的雙側Log-Rank檢驗。

圖1：治療組患者總生存期的Kaplan-Meier曲線

注意：HR是從以ECOG行為狀態評分、既往化療方案數、既往化療含鉑類和既往化療的最好療效為協變量的COX迴歸模型分析中得出。P值是從以ECOG行為狀態評分、既往化療方案數、既往化療含鉑類和既往化療的最好療效分層的雙側Log-Rank檢驗中得出。

在探索性單變量分析中研究了一系列亞組患者。圖2顯示了分析結果。大多數亞組患者中厄洛替尼治療的生存期相似。但在兩個亞組中療效更明顯：腫瘤EGFR陽性的患者（HR=0.68）和不吸煙患者（HR=0.42）。下面進一步討論這些亞組情況。

圖2：根據治療前特點所分各亞組患者的生存相對風險比（厄洛替尼比安慰劑）

注意：顯示了服用厄洛替尼患者與服用安慰劑患者相比每個亞組的單變量死亡HR，HR的95%可信區間（CI）和樣本量（N）大小。水平線上的垂直標記代表HR，水平線的長短表示95%CI。垂直標記的豎線的左側代表HR小於1.00，表示這個亞組患者厄洛替尼治療組與安慰劑組相比生存期要長。

厄洛替尼單藥治療NSCLC的療效與EGFR蛋白表達情況（免疫組化方法測定）的關係

EGFR表達狀況與治療效果關係的分析是有侷限性的，因為僅有326例（45%）患者的EGFR表達情況。對在試驗入組前有組織標本的患者的EGFR表達情況進行了測定。儘管如此，檢測了EGFR表達情況患者的生存期以及厄洛替尼單藥治療的療效與整體試驗人羣中的結果幾乎完全一致，提示EGFR檢測人羣是具有代表性的樣本。EGFR表達情況陽性定義為至少10%的細胞EGFR染色，而EGFR pharmDxTM試劑盒説明中特定的陽性值為1%。pharmDx試劑盒用於非小細胞肺癌尚未經過驗證。

厄洛替尼單藥治療能延長EGFR陽性亞組患者的生存期（N=185，HR=0.68，95%CI=0.49～0.94）（圖3），延長未測定EGFR亞組患者的生存期（N=405，HR=0.77，95%CI=0.61～0.98）（圖5），但對EGFR陰性亞組患者的生存期無影響（N=141，HR=0.93，95%CI=0.63～1.36）（圖4）。但是EGFR陽性、陰性和未測定亞組的可信區間很寬並互相重疊，所以不能排除厄洛替尼對EGFR陰性的NSCLC患者也可延長生存期。

對不吸煙亞組患者，EGFR狀況也可預測厄洛替尼的生存獲益。厄洛替尼對不吸煙且EGFR陽性的患者延長生存期作用更顯著（N=41，HR=0.28，95%CI=0.13～0.61）。不吸煙且EGFR陰性的患者太少，尚不能得出結論。

所有EGFR亞組腫瘤的緩解率：EGFR陽性組為11.3%，EGFR未測定組為9.5%，EGFR陰性組為3.8%。無進展生存期在EGFR陽性亞組患者延長（HR=0.49，95%CI=0.35～0.68），在未測定EGFR亞組患者也延長（HR=0.60，95%CI=0.47～0.75），在EGFR陰性亞組患者不確定（HR=0.80，95%CI=0.55～1.16）。

圖3：EGFR陽性患者的生存期

圖4：EGFR陰性患者的生存期

圖5：未測定EGFR患者的生存期

厄洛替尼聯合化療治療NSCLC

兩個多中心安慰劑對照隨機試驗包括了1000多例局部晚期或轉移性NSCLC一線治療的患者，結果顯示與鉑類為基礎的化療（卡鉑+紫杉醇，厄洛替尼，N=526；吉西他濱+順鉑，厄洛替尼，N=580）同時服用厄洛替尼無臨牀受益。

作用機制

厄洛替尼的臨牀抗腫瘤作用機理尚未完全明確。厄洛替尼能抑制與表皮生長因子受體（EGFR）相關的細胞內酪氨酸激酶的磷酸化。對其它酪氨酸激酶受體是否有特異性抑制作用尚未完全明確。EGFR表達於正常細胞和腫瘤細胞的表面。

在臨牀前研究中沒有觀察到潛在致癌性的證據。在基因毒性研究中，厄洛替尼既無遺傳毒性，也無致畸變作用。已經開始在大鼠和小鼠中開展長期致癌性研究，6個月的慢性毒性研究中尚未觀察到癌前增生性病變。

在一系列體外實驗（細菌突變、人淋巴細胞染色體畸變和哺乳細胞突變）和體內小鼠骨髓微核實驗中分析了厄洛替尼的遺傳毒性，結果未發現有遺傳毒性。

厄洛替尼不影響雌性和雄性大鼠的生育能力。

當家兔厄洛替尼血漿藥物濃度達到大約人的血漿濃度（每日150mg的AUC）3倍時可以出現母體毒性導致胚胎/胎兒死亡和流產。器官形成期間給藥血漿藥物濃度達到大約人的血漿濃度（根據AUC）時在家兔和大鼠中不會增加胚胎/胎兒死亡和流產。但是雌性大鼠在交配前到妊娠第一週接受30mg/㎡/d到60mg/㎡/d的厄洛替尼（根據mg/㎡計算相當於臨牀劑量的0.3～0.7倍）可以引起早期吸收而導致成活胎兒數量下降。

家兔和大鼠中未觀察到致畸作用。

尚缺乏在中國人中進行藥代動力學研究的數據。以下資料來自國外臨牀研究。

厄洛替尼口服後大約60%吸收，與食物同服生物利用度明顯提高到幾乎100%。半衰期大約為36小時，主要通過CYP3A4代謝清除，另有小部分通過CYP1A2代謝。

吸收和分佈

厄洛替尼口服150mg劑量時厄洛替尼的生物利用度大約為60%，用藥後4小時達到血漿峯濃度。食物可顯著提高生物利用度，達到幾乎100%。

吸收後大約93%厄洛替尼與白蛋白和α1酸性糖蛋白（AAG）結合。厄洛替尼的表觀分佈容積為232升。

代謝和清除

體外細胞色素酶P450分析表明厄洛替尼主要通過CYP3A4代謝，少量通過CYP1A2和肝外同工酶CYP1A1代謝。口服100mg劑量後，可以回收到91%的藥物，其中在糞便中為83%（1%劑量為原形），尿液中為8%（0.3%劑量為原形）。

591例服用單劑厄洛替尼的人羣藥代動力學分析表明中位半衰期為36.2小時。因此達到穩態血漿濃度需要7～8天。清除率與年齡之間無明顯相關性。吸煙者厄洛替尼的清除率增高24%。

特殊人羣

肝功能異常患者

厄洛替尼主要在肝臟清除。目前無肝功能異常或肝臟轉移對厄洛替尼藥代動力學影響的資料。（參見【注意事項】－肝功能異常患者，【不良反應】和【用法用量】－劑量調整）。

腎功能異常患者

單劑給藥後尿中分泌少於9%。在腎功能異常的患者中未進行臨牀試驗。

相互作用

厄洛替尼主要通過CYP3A4代謝，因此推測CYP3A4的抑制劑會使其暴露增加。與CYP3A4的強抑制劑酮康唑聯合使用時厄洛替尼的AUC提高了2/3（見【藥物相互作用】、【用法用量】中的劑量調整部分）。

治療前使用或者同時使用CYP3A4誘導劑利福平可以使厄洛替尼的清除提高3倍，同時使厄洛替尼的AUC下降2/3（見【藥物相互作用】和【用法用量】中的劑量調整部分）。

在一項Ib期臨牀試驗中，吉西他濱和厄洛替尼的藥代動力學沒有發生顯著的相互影響。

25℃保存。15～30℃之間亦可接受。

藥品應放於小孩接觸不到處。

PVC泡罩包裝

30片/盒

36個月

H20060108

厄洛替尼的作用途徑與化療不同，是一種靶向治療藥物，可特異性地針對腫瘤細胞作用，抑制腫瘤的形成和生長。它是一種小分子化合物，可抑制人表皮生長因子受體（EGFR）的信號傳導途徑；是表皮生長因子（又可稱HER1）信號傳導通路的關鍵組分，在多種腫瘤細胞的形成及生長中都扮演了重要的角色。厄洛替尼通過抑制酪氨酸激酶的活性的方式來抑制腫瘤生長，酪氨酸激酶是EGFR細胞內的重要組成部分之一。