卡培他濱

本品主要成分為卡培他濱。

卡培他濱片：雙凸、長方形、桃色或淺桃色包衣片，除去包衣後顯白色。

1、結腸癌輔助化療：卡培他濱適用於Dukes‘C期、原發腫瘤根治術後、適於接受氟嘧啶類藥物單獨治療的結腸癌患者的單藥輔助治療。其治療的無病生存期（DFS）不亞於5-氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸聯合方案（5-FU/LV）。卡培他濱單藥或與其他藥物聯合化療均不能延長總生存期（OS），但已有試驗數據表明在聯合化療方案中卡培他濱可較5-FU/LV改善無病生存期。醫師在開具處方使用卡培他濱單藥對Dukes’C期結腸癌進行輔助治療時，可參考以上研究結果。用於支持該適應症的數據來自國外臨牀研究。

2、結直腸癌：卡陪他濱單藥或與奧沙利鉑聯合（XELOX）適用於轉移性結直腸癌的一線治療。

3、乳腺癌聯合化療：卡培他濱可與多西紫杉醇聯合用於治療含蒽環類藥物方案化療失敗的轉移性乳腺癌。

4、乳腺癌單藥化療：卡培他濱亦可單獨用於治療對紫杉醇及含蒽環類藥物化療方案均耐藥或對紫杉醇耐藥和不能再使用蒽環類藥物治療（例如已經接受了累積劑量400mg/m2阿黴素或阿黴素同類物）的轉移性乳腺癌患者。耐藥的定義為治療期間疾病繼續進展（有或無初始緩解），或完成含有蒽環類藥物的輔助化療後6個月內復發。

5、胃癌：卡培他濱適用於不能手術的晚期或者轉移性胃癌的一線治療。

卡培他濱片：（1）0.15g；（2）0.5g。

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閲讀具體藥物説明書使用，或遵醫囑。

卡培他濱片：

1、本品單藥的推薦劑量為1250mg/m²，每日2次口服（早晚各1次；等於每日總劑量2500mg/m²），治療2周後停藥1周，3周為一個療程。片劑應在餐後30分鐘內用水吞服。

2、在與多西他賽聯合使用時，卡培他濱的推薦劑量為1250mg/m²，每日2次，治療2周後停藥1周，與之聯用的多西他賽推薦劑量為75mg/m²，每3周1次，靜脈滴注1小時。根據多西他賽的説明書，在對接受卡培他濱和多西他賽聯合化療的患者使用多西他賽前，應常規應用一些化療輔助藥物。與奧沙利鉑聯合使用時，在對患者給予奧沙利鉑（劑量為130mg/m²，靜脈輸注2小時）後的當天即可開始卡培他濱的治療，劑量為1000mg/m²，每日2次，治療2周後停藥1周。有關奧沙利鉑用藥以及用藥前給予預治療藥物的詳細信息，參見奧沙利鉑的藥品説明書。

3、當用於Dukes’C期結腸癌患者的輔助治療時，推薦治療時間為6個月，即卡培他濱1250mg/m²，每日2次口服，治療2周後停藥1周，以3周為一個療程，共計8個療程（24周）。

4、在使用中卡培他濱用藥劑量可能需要調整，以達到適應患者個體化的需求。使用中應密切監測不良反應，並根據需要調整劑量以使患者能夠耐受治療（參見臨牀試驗）。卡培他濱所致的不良反應可通過對症治療、停藥和調整劑量等方式處理。藥物一經減量，以後便不應再增加劑量。

5、當苯妥英和香豆素衍生物類抗凝劑類藥物與卡培他濱合用時，可能需要減量（藥物相互作用）。

1、研究者認為，在卡培他濱針對不同適應症進行單藥治療（結腸癌輔助治療，轉移性結直腸癌和轉移性乳腺癌治療）和進行聯合化療方案時都有可能發生不良反應。根據7項臨牀試驗集中分析所得出的最高發生率，將各種不良反應歸入以下表格中的相應分類中。各頻率分類中，不良反應按嚴重程度由重到輕排列。頻率分為非常常見（≥1/10）、常見（≥5/100-＜1/10）和不常見（≥1/1000-＜1/100）。

2、卡培他濱單藥治療-關於卡培他濱單藥治療安全性的資料來自對結腸癌輔助治療和轉移性乳腺癌或轉移性結直腸癌治療患者的報告。安全性信息包括1項結腸癌輔助治療III期試驗（995例患者接受希羅達治療，974例患者接受5-FU/LV靜脈輸注治療）、4項女性乳腺癌II期試驗（N=319）及3項（1項II期試驗，2項III期試驗）男女結腸癌試驗（N=630）的資料。希羅達單藥治療的安全性在結腸癌輔助治療患者中與轉移性乳腺癌或轉移性結直腸癌治療患者相似。不良反應的強度分級依據NCICCTC分級系統的毒性分級。卡培他濱單藥治療時≥5%患者報告不良反應的總結

（1）代謝及營養：非常常見厭食(G3/4：1%)；常見脱水(G3/4：3%)，食慾低下(G3/4：1%)。

（2）神經系統：常見感覺異常，味覺障礙(G3/4：1%)，頭痛(G3/4：1%)，頭暈（除眩暈外）(G3/4：1%)。

（3）眼：常見流淚增多結膜炎(G3/4：1%)。

（4）胃腸道：非常常見腹瀉(G3/4：13%)、嘔吐(G3/4：4%)、噁心(G3/4：4%)、口腔炎（全部）(G3/4：4%)、腹痛(G3/4：3%)；常見便秘(G3/4：1%)上腹痛(G3/4：1%)消化不良(G3/4：1%)。

（5）肝膽管：高膽紅素血癥(G3/4：1%)。

（6）皮膚和皮下組織：非常常見手-足綜合徵(G3/4：17%)，皮炎(G3/4：1%)；常見皮疹，脱髮，紅斑(G3/4：1%)，皮膚乾燥(G3/4：1%)。

（7）全身及給藥部位：非常常見疲勞(G3/4：3%)，睏倦(G3/4：1%)；常見發熱(G3/4：1%)，無力(G3/4：1%)，乏力(G3/4：1%)。

3、以下為氟嘧啶治療的已知毒性，據報告在7項已完成的臨牀試驗（N=949）中發生率不到5%，可能與卡培他濱使用有關。

（1）胃腸道病症：口乾、胃脹，黏膜炎症/潰瘍，如食管炎、胃炎、十二指腸炎、結腸炎及胃腸出血。

（2）心臟疾患：下肢水腫、心源性胸痛（如心絞痛）、心肌病、心肌缺血/梗死、心力衰竭、猝死、心動過速、心律不齊（如心房纖顫，室性早搏）。

（3）神經系統病症：味覺紊亂、失眠症、意識錯亂、腦病、小腦功能障礙（如共濟失調、發音困難、平衡功能失調、異常共濟失調）。

（4）感染和侵染疾病：骨髓抑制、免疫系統損害和/或粘膜屏障受損的相關疾病，如局部和致命全身感染（包括細菌、病毒、真菌性）以及敗血症。

（5）血液和淋巴系統疾病：貧血、骨髓抑制、各類血細胞減少症。

（6）皮膚和皮下組織疾病：搔癢症、局部表皮剝脱、皮膚色素沉着、非真菌性甲病、光敏反應、放射治療回憶綜合徵。

（7）全身病症和給藥部位：虛弱、肢痛、嗜眠、胸痛（非心臟病患者）。

（8）眼：眼澀症。

（9）呼吸系統：呼吸困難、咳嗽。

（10）肌肉骨骼：背痛、肌痛、關節痛。

（11）精神障礙：抑鬱。

臨牀試驗階段和上市後研究中有報道肝功能衰竭和膽汁鬱積性肝炎。尚不能給出這兩種疾病與卡培他濱使用之間的因果關係。

4、卡培他濱聯合治療聯合多種化療方案治療各種適應症時發生的，且或發生頻率較高的不良反應，但其中排除了卡培他濱單藥治療時觀察到的藥物不良反應。各適應症和聯合方案組的安全性資料相似。希羅達聯合其它化療治療時，這些不良事件的發生率≥5%。根據各臨牀試驗中最高的發生率，將不良事件歸入下表的各類事件中。一些不良反應在化療時常見（如多西他賽或奧沙利鉑治療時發生的周圍感覺神經病，貝伐人源化單抗治療時發生的高血壓）；但不能排除希羅達治療加重了這些不良反應的可能。卡培他濱聯合不同化療方案時非常常見或常見的不良反應

（1）感染和侵染：常見感染、口腔念珠菌病。

（2）血液和淋巴系統：非常常見中性粒細胞減少症、白細胞減少症、發熱性中性粒細胞減少症、血小板減少症、貧血。

（3）代謝及營養：非常常見食慾低下；常見低鉀血癥、體重減輕。

（4）精神疾病：常見失眠。

（5）神經系統：非常常見周圍神經病變、周圍感覺神經病變、神經病變、感覺異常、味覺障礙、感覺遲鈍、頭痛；常見感覺減退。

（6）眼：非常常見流淚增多。

（7）血管：非常常見血栓/栓塞、高血壓、下肢水腫。

（8）呼吸系統：非常常見咽感覺遲鈍、咽喉痛；常見鼻衄、發聲困難、鼻漏、呼吸困難。

（9）胃腸道：非常常見便秘、消化不良；常見口乾。

（10）皮膚和皮下組織：非常常見脱髮、指甲疾病。

（11）肌肉骨骼系統：非常常見關節痛、肌痛、肢體疼痛；常見頜骨疼痛、背痛。

（12）全身及給藥部位：非常常見發熱、乏力、無力、寒熱不耐受；常見發熱、疼痛

聯合化療時，報告超敏反應（2%）和心肌缺血/心肌梗塞事件（3%）常見，但其發生率不剄5%。希羅達聯合其它化療時報告的罕見或不常見的不良反應與希羅達單藥或所聯合化療藥物單藥時報告的不良反應一致。

1、已知對卡培他濱或其任何成分過敏者禁用。

2、既往對氟尿嘧啶有嚴重、非預期的反應或已知對氟嘧啶過敏患者禁用卡培他濱。

3、同其他氟尿嘧啶藥物一樣，卡培他濱禁用於已知二氫嘧啶脱氫酶（DPD）缺陷的患者。

4、卡培他濱不應與索立夫定或其類似物（如溴夫定）同時給藥（見藥物相互作用）。

5、卡培他濱禁用於嚴重腎功能損傷患者（肌酐清除率低於30mL/分）。

6、聯合化療時，如存在任一聯合藥物相關的禁忌症，則應避免使用該藥物。

7、對順鉑的禁忌症同樣適用於卡培他濱和順鉑聯合治療。

1、腹瀉：卡培他濱可引起腹瀉，有時比較嚴重。對於出現嚴重腹瀉的患者應給予密切監護，若患者開始出現脱水，應立即補充液體和電解質。在合理用藥範圍，應及早開始使用標準止瀉治療藥物（如洛哌丁胺）。必要時需降低給藥劑量（見用法用量）。

2、脱水：開始接受卡培他濱治療時應防止和糾正脱水。病人出現厭食、虛弱、噁心、嘔吐或腹瀉易迅速轉為脱水。當出現2級（或以上）脱水症狀時，必須立即停止本品的治療，同時糾正脱水。直到病人脱水症狀消失，且導致脱水的直接原因被糾正和控制後，才可以重新開始本品治療。針對不良事件的發生，調整給藥劑量是必要的。已觀察到的卡培他濱的心臟毒性與氟尿嘧啶藥物類似，包括心肌梗死、心絞痛、心律不齊、心臟停搏、心衰和心電圖改變。既往有冠狀動脈疾病史患者中這些不良事件可能更常見。既往有因二氫嘧啶脱氫酶缺乏（DPD）引起的5-氟尿嘧啶相關的罕見、難以預料的嚴重毒性（例如口腔炎症、腹瀉、嗜中性粒細胞減少症和神經毒性）發生。因此無法排除DPD水平降低與5-氟尿嘧啶潛在致死毒性效應增強之間存在關聯的可能。

3、卡培他濱可以引起嚴重皮膚反應，如Stevens-Johnson綜合徵和中毒性表皮壞死鬆解症（TEN）。可能因使用希羅達治療而引發嚴重皮膚反應的患者，應永久性停用。

4、卡培他濱可引起手足綜合徵（手掌-足底感覺遲鈍或化療引起肢端紅斑），一種皮膚毒性。癌症轉移患者接受卡培他濱單藥治療，手足綜合徵中位出現時間為79天（範圍從11到360天），嚴重程度為1到3級。1級定義為出現下列任一現象：手和/或足的麻木、感覺遲鈍/感覺異常、麻刺感、紅斑和/或不影響正常活動的不適。2級手足綜合徵定義為手和/或足的疼痛性紅斑和腫脹和/或影響患者日常生活的不適。3級手足綜合徵定義為手和/或足濕性脱屑、潰瘍、水皰或嚴重的疼痛和/或使患者不能工作或進行日常活動的嚴重不適。出現2或3級手足綜合徵時應中斷使用卡培他濱，直至恢復正常或嚴重程度降至1級。出現3級手足綜合徵後，再次使用卡培他濱時應減低劑量（見用法用量）。卡培他濱與順鉑聯合治療時，針對手足綜合徵不建議使用維生素B6（吡哆醇）改善症狀或二級預防，原因是有公開報道維生素B6可能降低順鉑的療效。

5、卡培他濱可引起高膽紅素血癥。如果藥物相關的膽紅素升高>3.0XμlN或肝轉氨酶（ALT，AST）升高>2.5XμlN，應立即中斷使用卡培他濱。當膽紅素降低至≤3.0XμlN或者肝轉氨酶≤2.5XμlN，可恢復使用卡培他濱。

6、一項藥物相互作用研究顯示，卡培他濱與單劑量華法林聯合給藥時，S--華法林的平均AUC顯著增加（+57%）。研究結果提示該相互作用可能是由於卡培他濱對細胞色素P450-2C9同工酶系統的抑制作用。對使用卡培他濱同時口服香豆素類衍生物抗凝劑的患者，應密切監測其抗凝反應（INR或PT），並相應調整抗凝劑的劑量（見藥物相互作用）。

7、應嚴密監測卡培他濱治療的毒性。大多數不良反應是可逆的，雖然劑量可能需要限制或降低，但無需終止用藥（見用法用量）。

8、腎功能損害：卡培他濱應用於腎功能損害患者時須謹慎。同5-氟尿嘧啶一樣，中度腎功能損害患者（肌酐清除率為30-50mL/min[Cockroft和Gaμlt]）治療相關3或4級不良反應事件的發生率較高。對中度腎功能損害患者（肌酐清除率為30-50mL/min[Cockroft和Gaμlt]），建議卡培他濱的起始給藥劑量減為標準劑量的75％。這一劑量調整建議既適用於卡培他濱單藥治療，也適用於卡培他濱聯合治療。如患者出現2-4級不良事件，應嚴密監測並立即暫停給藥，隨後的劑量調整可參考相應的劑量調整表格。

9、肝功能損害：卡培他濱用於肝功能損害患者時應密切監測。非肝轉移引起的肝損傷或嚴重肝損傷對卡培他濱體內分佈的影響尚不明確（見特殊人羣的藥代動力學和特殊用藥指南）。

10、孕婦及哺乳期婦女用藥

（1）妊娠：未進行卡培他濱用於妊娠婦女的研究。基於卡培他濱的藥理毒理性質，可推斷出卡培他濱用於妊娠婦女可能引起胎兒損傷。在動物生殖毒性研究中，卡培他濱引起胚胎死亡和畸形。這些發現均在氟嘧啶衍生物的預期效應範圍內。卡培他濱可能是一種人類致畸劑。妊娠期間禁止使用卡培他濱。如果妊娠期間使用卡培他濱，或患者在用藥期間懷孕，應告知患者該藥對胎兒的潛在風險。應勸告育齡婦女在接受卡培他濱治療期間避免懷孕。

（2）哺乳期婦女：藥物是否經人乳汁分泌尚不確定。哺乳小鼠給予單劑卡培他濱口服後可見乳汁中含大量卡培他濱代謝產物。由於卡培他濱可能致飲母乳幼兒出現嚴重不良反應，建議哺乳期婦女接受卡培他濱治療時停止授乳。

11、兒童用藥：卡培他濱對18歲以下患者的安全性和療效尚未證實。

12、老年用藥：卡培他濱單藥治療轉移性結直腸癌，60-79歲癌患者羣胃腸道毒性的發生率與總體人羣近似。可逆的3或4級胃腸道不良反應在80歲以上的患者中發生率較高，如腹瀉、噁心、嘔吐（見特殊用藥指南）。當希羅達與其它藥物聯用時，老年患者（≥65歲）與年輕患者相比出現更多的3級，4級及導致停藥的不良反應。卡培他濱聯合多西紫杉醇用於60歲以上患者的安全性分析顯示，治療相關3和4級不良事件的發生率、治療相關的嚴重不良事件以及因不良事件提前退出治療的發生率高於60歲以下患者組。

13、藥物過量：急性藥物過量的表現為：噁心，嘔吐，腹瀉，粘膜炎，胃腸刺激，出血和骨髓抑制。藥物過量的醫療處理應包括：常規治療、支持治療（旨在糾正臨牀表現）及預防併發症。

1、貝伐單抗：貝伐單抗對卡培他濱或其代謝物的藥代動力學參數無顯著臨牀意義的影響。

2、細胞色素P-4502C9底物：卡培他濱與其他已知經細胞色素P-4502C9代謝藥物間的相互作用尚未進行正式研究。卡培他濱應慎與此類藥物同用。

3、苯妥英：據報道，卡培他濱和苯妥英同時服用會增加苯妥英的血漿濃度。尚未進行卡培他濱與苯妥英藥物相互作用的正式研究，但推測相互作用的機制可能為卡培他濱抑制CYP2C9同工酶（見香豆素類抗凝劑）。對使用卡培他濱同時服用苯妥英的患者，應常規監測苯妥英的血漿濃度。

4、藥物-食物相互作用：在所有的臨牀試驗中都指導患者在餐後30分鐘內服用卡培他濱。現有的安全性和療效資料都是基於與食物一同服用，因此建議卡培他濱與食物一同服用。

5、抗酸劑：在惡性腫瘤患者中研究了一種含氫氧化鋁和氫氧化鎂的抗酸劑（Maalox）對卡培他濱藥代動力學的影響。卡培他濱及其一種代謝產物（5’-DFCR）的血漿濃度輕微增加；對三種主要代謝產物（5’-DFUR、5-FU和FBAL）沒有影響。

6、甲酰四氫葉酸（亞葉酸）：在惡性腫瘤患者中研究了甲酰四氫葉酸對卡培他濱藥代動力學的影響，結果顯示其對卡培他濱及其代謝產物的藥代動力學無影響。但甲酰四氫葉酸對卡培他濱的藥效學有影響，且可能增加卡培他濱的毒性。

7、索立夫定及其類似物：文獻顯示，由於索立夫定對二氫嘧啶脱氫酶的抑制作用，索立夫定與5-氟尿嘧啶藥物間存在顯著的臨牀相互作用。這種相互作用導致氟嘧啶毒性升高，有致死的可能。因此，卡培他濱不應與索立夫定及其類似物（如溴夫定）同時給藥（見禁忌）。在結束索立夫定及其類似物治療（如溴夫定）到開始卡培他濱治療之間必須有至少4周的等待期。

8、奧沙利鉑：奧沙利鉑與卡培他濱聯合用藥時（伴有或不伴有貝伐單抗），卡培他濱或其代謝物，遊離鉑或總鉑的暴露量無臨牀上顯著差異。

9、香豆素類抗凝劑：在使用卡培他濱並伴隨華法林及苯丙香豆素等香豆素衍生物類抗凝劑治療的患者中，已有凝血指標改變和/或出血的報道。這些情況發生於卡培他濱治療後數天至數月內，一些患者出現在卡培他濱停用1個月內。在一項藥物相互作用的研究中，單次服用20mg華法林後給予卡培他濱治療，S-華法林的平均AUC增加57%，INR增加91%。對使用卡培他濱同時口服香豆素類衍生物抗凝劑的患者，應常規監測其抗凝參數（INR或PT），並相應調整抗凝劑的劑量。

正常細胞和腫瘤細胞都能將5-FU代謝為5-氟-2-脱氧尿苷酸單磷酸（FdUMP）和5-氟尿苷三磷酸（FUTP）。這些代謝產物通過二種不同機制引起細胞損傷。首先，FdUMP及葉酸協同因子N5,10-亞甲基四氫葉酸與胸苷酸合成酶（TS）結合形成共價結合的三重複合物。這種結合抑制2’-脱氧尿[嘧啶核]苷酸形成胸核苷酸。胸核苷酸是胸腺嘧啶核苷三磷酸必需的前體，而後者是DNA合成所必需的，因此該化合物的不足能抑制細胞分裂。其次，在RNA合成過程中核轉錄酶可能會在尿苷三磷酸（UTP）的部位錯誤地編入FUTP。這種代謝錯誤將會干擾RNA的加工處理和蛋白質的合成。

1、目前尚無足夠多的研究評價卡培他濱的致癌性。卡培他濱在體外不引起細菌（Ames試驗）或哺乳動物細胞（中國倉鼠V79/HPRT基因突變分析）突變。卡培他濱在體外對人外周血淋巴細胞有致斷裂作用，而在小鼠骨髓活體內（徼核試驗）卻無致斷裂作用。氟尿嘧啶引起細菌和酵母的突變，還在小鼠體內的微核試驗中引起染色體異常。

2、在小鼠的生育能力和總繁殖表現的研究中，口服卡培他濱760mg/kg/天擾亂了發情期並導致生育能力下降。在妊娠小鼠中，此劑量下無胚胎存活。發情期的擾亂是可逆的。該劑量在這個試驗中引起了雄性的退化改變，包括精母細胞和精子細胞數目的減少。單獨的藥代動力學研究顯示，對應於小鼠該5’-DFURAUC值的劑量大約是患者每日建議劑量的0.7倍。

25℃密閉保存，15-30℃之間亦可接受。藥品應放於小孩接觸不到處。

24個月

卡培他濱片：國家食品藥品監督管理局國家藥品標準YBH08582008。 ^[4] 

化學式：C₁₅H₂₂FN₃O₆

分子量：359.35

CAS號：154361-50-9

密度：1.49g/cm³

熔點：110-121°C

沸點：437.9ºC

閃點：218.6ºC

折射率：1.7

外觀：白色固體

疏水參數計算參考值（XlogP）：0.6

氫鍵供體數量：3

氫鍵受體數量：7

可旋轉化學鍵數量：7

互變異構體數量：4

拓撲分子極性表面積：121

重原子數量：25

表面電荷：0

複雜度：582

同位素原子數量：0

確定原子立構中心數量：4

不確定原子立構中心數量：0

確定化學鍵立構中心數量：0

不確定化學鍵立構中心數量：0

共價鍵單元數量：1 ^[1]