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本品主要成份為：帕米膦酸二鈉

化學名稱：3-氨基-1-羥基亞丙基-1，1-二膦酸二鈉五水合物

化學結構式：

分子式：C₃H₉NNa₂O₇P₂•5H₂O

分子量：369.11

輔料：甘露醇

本品為白色凍幹塊狀物。

惡性腫瘤併發的高鈣血癥和溶骨性癌轉移引起的骨痛。

按C₃H₉NNa₂O₇P₂計算15mg.

滅菌注射用水：5ml.

本品嚴禁靜脈推注。

臨用前，以滅菌注射用水充分溶解後，稀釋於不含鈣離子的0.9%生理鹽水或5%葡萄糖液中靜脈緩慢滴注。通常情況下，90mg劑量應稀釋於500ml0.9%生理鹽水或或5%葡萄糖液中，靜脈緩慢滴注4小時以上，最大濃度不得超過90mg/500ml，滴速不得大於30mg/小時。

為減少注射部位局部反應，注射針頭應小心插入相對較粗的靜脈中。

治療骨轉移性疼痛：

推薦劑量一般每次用藥30-90mg，通常4周滴注一次，對3周接受一次化療的骨轉移病人，本品也可按90mg劑量每3周給藥一次。應遵醫囑調整每次用量和用藥次數。

治療惡性腫瘤引起的高鈣血癥：

治療前和治療期間，推薦用生理鹽水對病人進行水化。

應嚴格按照病人治療前的血清鈣水平確定每個療程總劑量，在醫生指導下酌情用藥。

一般推薦劑量：

治療前血清鈣濃度 總鈣量=遊離鈣+蛋白結合鈣* 推薦總劑量

(mmol/L) (mg%) (mg)

＜3.0 ＜12.0 15-30

3.0-3.5 12.0-14.0 30-60

3.5-4.0 14.0-16.0 60-90**

＞4.0 ＞16.0 90**

*本用量指導原則是根據未校正的血清鈣值制定的，準確的標準宜按照血清蛋白校正的鈣值（離子鈣）來確定。

**這一劑量的使用經驗有限。

本品總劑量既可單次滴注也可在2-4日內分次滴注。每療程最大劑量為90mg。一般情況下，本品給藥後24-48小時可觀察到血清鈣水平明顯下降，通常3-7天內達到正常水平。若此期間未達到正常血鈣水平，可增加給藥劑量。各病例療效持續時間有所不同，只要高鈣血癥復發即可重複治療。目前為止，臨牀經驗提示，如果增加本品的用藥頻率，其療效可能會相應降低。

腎損害

嚴重腎功能損害病人（肌酐清除率＜30ml/分鐘）不建議使用本品，除非出現危及生命的惡性腫瘤誘發的高鈣血癥，當醫生全面評估利益風險後方可使用。

與其他雙膦酸鹽一致，推薦監測腎功能，如，每劑給藥前監測血清肌酐。若在治療中出現腎功能惡化，應停藥直至肌酐水平回至基線值的10%以內。在臨牀試驗中，腎功能惡化定義如下：若肌酐水平基線正常，上升0.5ml/dl；基線值異常，上升1.0ml/dl。輕度（肌酐清除率61-90ml/分鐘）或中度（肌酐清除率30-60ml/分鐘）腎功能不全患者不需調整劑量，只要輸注速度不超過90ml/4小時（約20-22mg/小時）。

肝損害

藥代動力學研究表明輕度或中度肝損害患者無需調整本品的給藥劑量。（參見特殊人羣藥代動力學）

以下不良反應主要來自國外臨牀研究數據

本品的不良反應多為輕度和一過性的。最常見不良反應是無症狀性低鈣血癥和發熱(體温升高1-2℃)，通常發生在滴注後最初48小時內。發熱一般不需處理而自行消退。

頻度的定義：非常常見：≥1/10；常見：≥1/100到＜1/10；不常見：≥1/1000到＜1/100；少見：≥1/10000到＜1/1000；非常少見：＜1/10000。

全身症狀

非常常見：發熱和類流感症狀 (接近9%)，有時合併全身不適、寒戰、疲勞及面部發紅。

常見：注射部位的反應：疼痛、紅、腫、硬結、靜脈炎、血栓性靜脈炎。

肌肉骨骼系統

常見：暫時性骨痛、關節痛、肌痛、全身痛。

不常見：肌痙攣。

胃腸道

常見：噁心、嘔吐、厭食、腹痛、腹瀉、便秘、胃炎。

不常見：消化不良。

中樞神經系統

常見：有症狀的低鈣血癥 (周圍神經感覺異常、抽搐)、頭痛、失眠、嗜睡。

不常見：癲癇發作、易激惹、頭暈、昏睡。

非常少見：意識障礙、幻覺。

血液系統

常見：貧血、血小板減少症、淋巴細胞減少。

非常少見：白細胞減少。

免疫系統

不常見：變態反應包括過敏反應，支氣管痙攣/呼吸困難，血管神經性水腫

非常少見：過敏性休克

心血管系統

常見：高血壓。

不常見：低血壓。

非常少見：左心室衰竭 (呼吸困難、肺水腫)、攝入液量過多所致充血性心力衰竭(水腫)。

腎臟系統

不常見：急性腎功能衰竭。

少見：局灶性節段性腎小球硬化症包括塌陷變異、盤式綜合徵。

非常少見：原有腎臟疾病進一步加重、血尿。

皮膚

常見：皮疹。

不常見：瘙癢。

傳染病和感染

非常少見：單純皰疹和帶狀皰疹復發。

生化改變

非常常見：低鈣血癥、低磷血癥。

常見：低鉀血癥、低鎂血癥、血清肌酐升高。

不常見：肝功能檢查異常、血清尿素升高。

非常少見：高鉀血癥、高鈉血癥。

特殊感覺系統：

常見：結膜炎。

不常見：葡萄膜炎 (虹膜炎、虹膜睫狀體炎)。

非常少見：鞏膜炎、鞏膜外層炎、黃視症。

上述一些不良反應可能與原發病有關。

上市後：接受包括雙膦酸鹽在內治療的癌症患者曾有報道出現下頜骨壞死，但很多這類患者亦同時接受化療和皮質激素治療。此類病例大部分伴有牙科操作，如拔牙術。很多病例既往亦有包括骨髓炎在內的局部感染症狀。

下頜骨壞死伴有多重危險因素，如癌症、接受化療或皮質激素，合併症(如貧血、凝血功能障礙、感染、既往牙科疾病)，在接受雙膦酸鹽治療前應考慮進行牙科檢查。

接受治療的患者應儘可能避免損傷性牙科操作。對於正在接受雙膦酸鹽治療且已出現下頜骨壞死的患者，牙科手術可加重病情。對於需要接受牙科操作的患者，目前尚無資料支持停止雙膦酸鹽治療可降低下頜骨壞死的風險。臨牀醫生應根據患者個體利益風險評估進行處理。

在服用雙膦酸鹽期間，出現嚴重的偶發性的骨及關節和/或肌肉痛國外已有報道，然而這種報道是罕見的，這類藥物包括帕米膦酸二鈉。從服用藥物開始，症狀出現的時間從1天到幾個月不等，多數病人停藥後，症狀得到緩解，當再次服用該藥或其他的雙膦酸鹽藥物時症狀會再次出現。

本品禁用於：

·已知對本品或其它雙膦酸鹽或本品任何組分過敏者；

·孕婦；

·哺乳期婦女。

本品不應靜脈推注，而應在稀釋後緩慢靜脈滴注 (見【用法用量】)。本品不應與其它雙膦酸鹽同時給藥，因為其聯合效應尚未研究。給予本品前，必須確保有足夠的補液量。這對正在服用利尿藥治療的病人特別重要。本品治療開始後，應監測病人血清電解質、血鈣和磷水平。甲狀腺術後病人因引起相應的甲狀旁腺機能減退，可能對低鈣血癥非常敏感。

鈣劑和維生素D補充無高鈣血癥情況下，溶骨性骨轉移或多發性骨髓癌患者，若存在鈣或維生素D缺乏的風險，以及Paget's病患者應口服鈣劑和維生素D，以避免低鈣血癥。

本品主要經腎排泄 (見【藥代動力學】)，因此腎功能不全患者發生腎臟不良反應的風險相應增大。因為在長期應用本品的多發性骨髓瘤病人中發現了腎功能損害 (包括腎功能衰竭)，所以對長期頻繁接受本品滴注的病人，尤其是那些同時合併腎臟疾病或對腎功能損害敏感性增加者 (如多發性骨髓瘤和/或腫瘤引起的高鈣血癥病人) 應定期評價其有關腎功能的實驗室和臨牀資料。但是，由於原發病進展和/或同時發生合併症，因此尚不能證明上述情況與使用本品有關。

由於尚無嚴重肝功損害患者使用本品的臨牀試驗資料，目前無法對此類患者進行推薦。對心臟病病人，尤其是老年病人，額外的鹽水過量負荷可使其發生心力衰竭(左室衰竭或充血性心力衰竭)。發熱(類流感症狀)可能亦增加這種損害。

對貧血、白細胞減少或血小板減少的病人應進行常規血液監測。因缺乏臨牀經驗，本品不適用於兒童。

對駕駛及操作機器能力的影響：應預先通知病人滴注本品後有極少數人會發生嗜睡和/或頭暈。出現上述症狀的病人，由於其警覺性降低，他們不應駕駛、操作有潛在危險的機器或從事其它冒險活動。

在大鼠中本品可通過胎盤屏障，且大鼠和兔子的試驗均表明本品對母體和胚胎/胎兒有非致畸性顯著影響 (見【藥理毒理】項下臨牀前安全數據)。

動物實驗表明，帕米膦酸二鈉無潛在的致畸作用，也不影響生殖行為和能力。因母鼠血清鈣水平降低可導致延遲分娩及幼鼠存活率下降。帕米膦酸二鈉可通過妊娠鼠的胎盤屏障，並聚集於胎兒骨上，這與成熟動物特點相似。

尚無在妊娠婦女充分的和明確的研究，亦無臨牀經驗支持本品可用於孕婦，因此孕婦不應使用本品。

對哺乳鼠一項研究表明，帕米膦酸二鈉可進入乳汁。因此，母親接受本品治療期間不應哺乳。

目前尚無本品用於兒童治療的臨牀經驗。

參見【用法用量】。

本品與其它常用抗癌藥物 (如三苯氧胺、苯丙氨酸氨芥) 合用時未發生相互作用。

本品與降鈣素聯合應用治療嚴重高鈣血癥病人時，可產生協同作用，導致血清鈣降低更為迅速。其它相互作用尚未研究。

本品與其它潛在腎毒性藥物合用時應予以注意。當本品與沙利度胺合用治療多發性骨髓瘤時，發生腎功能惡化風險增加。

由於與二價陽離子形成複合物，因此帕米膦酸二鈉不應加入含鈣靜脈注射溶液中。

因該藥與骨結合，故本品干擾骨同位素掃描圖像。

其它相互作用尚未研究。

病人用藥量超過推薦劑量時，應對其進行嚴密監測。如病人出現明顯的周圍神經感覺異常、抽搐和低血壓等低鈣血癥臨牀症狀時，可注射葡萄糖酸鈣使其恢復正常。

藥理作用

帕米膦酸二鈉，是一種強效的破骨細胞性骨吸收抑制劑。在體外，它與羥磷灰石晶體緊密結合並抑制這些晶體形成和溶解。在體內，它可與骨礦物質結合，對破骨細胞性骨吸收具有一定的抑制作用。帕米膦酸二鈉能夠抑制破骨細胞前體附着骨並抑制其轉化為成熟的、有功能的破骨細胞。無論在體內和體外，與骨結合的雙膦酸鹽的局部和直接抗骨吸收效應是其主要作用模式。

實驗研究表明，在接種或移植腫瘤細胞之前或同時給藥，帕米膦酸二鈉均可抑制腫瘤引起的骨溶解。

本品抑制腫瘤引起的高鈣血癥作用表現為如下生物化學改變：血清鈣、磷酸鹽降低，繼發性的減少鈣、磷酸鹽和羥脯氨酸在尿中排泄。

高鈣血癥可導致細胞外液容量減少和腎小球濾過率(GFR)降低。本品可通過控制高鈣血癥，改善大多數病人的腎小球濾過率並降低其升高的血清肌酐水平。

在乳腺癌溶骨性骨轉移和多發性骨髓瘤骨質溶解的病人中，通過臨牀試驗觀察發現，本品可防止或延緩病人的骨併發症及相關治療 (高鈣血癥、骨折發生、接受放療和骨科手術治療) 並減輕骨痛。乳腺癌病人不能明確顯示反映骨折發生率和脊髓壓迫的相關數據。與標準抗癌治療方案聯合應用時，本品可延緩骨轉移的進展。另一方面，已證實對細胞毒和激素治療無效的溶骨性骨轉移可以表現出影像學上的穩定或硬化。

毒理研究

臨牀前安全性數據

本品對大鼠和兔子靜脈推注的研究結果表明，給予劑量為0.6-8.3倍的人單次靜脈輸注的最高推薦劑量的帕米膦酸，可引起母體毒性，並對胚胎/胎兒有影響。由於在大鼠中帕米膦酸可通過胎盤屏障，且大鼠和兔子的試驗均表明本品對母體和胚胎/胎兒有非致畸性顯著影響，因此，妊娠期婦女不應使用本品。

雙膦酸鹽是聚集在骨基質上，然後從骨基質上逐漸釋放需要幾周至幾年的時間，因此，雙膦酸鹽聚集在成人骨骼的程度，及釋放到循環系統的量，直接與雙膦酸鹽使用週期和使用的總量有關。儘管在人體中對胎兒的風險性研究有限，然而在動物的實驗結果表明雙膦酸鹽確實對胚胎有損害，並且動物的研究結果顯示，雙膦酸鹽吸收入胎兒骨骼遠大於吸收入母體骨骼，因此，如果婦女使用雙膦酸鹽治療一個療程懷孕，理論上推斷對胎兒會有損害(例如，骨骼及其它異常)。其它的影響因素，比如停止服用雙膦酸鹽治療到懷孕的時間，特殊的雙膦酸鹽的使用，以及使用途徑(靜脈與口服)等的風險性還沒有確定。

以下數據主要來自國外文獻報道。

帕米膦酸二鈉對鈣化組織有強大的親和力。在實驗研究設定時間內，未觀察到帕米膦酸二鈉從體內全部清除。因此，鈣化組織被認為是“表面清除”部位。

吸收

帕米膦酸二鈉通過靜脈滴注給藥。由此確定，滴注結束時，藥物完全吸收。

分佈

帕米膦酸二鈉靜脈滴注後血漿濃度在滴注開始後迅速升高：在滴注結束時迅速下降。血漿表觀半衰期約為0.8小時，滴注約2-3小時後達到表觀穩態濃度。靜脈滴注60mg帕米膦酸二鈉1小時後的血漿峯濃度約為10nmol/ml。

給予每一劑量帕米膦酸二鈉後，保留在動物和人體內的劑量百分比相似。因此，帕米膦酸二鈉在骨內蓄積是非容量限制的，僅依賴於投藥劑量總和。循環中帕米膦酸二鈉血漿蛋白結合率相對較低(約54%)。當血鈣濃度病理性升高時，帕米膦酸二鈉血漿蛋白結合率相應升高。

清除

帕米膦酸二鈉不經生物轉化而被清除。靜脈滴注72小時內，約20-55%帕米膦酸二鈉以原形從尿中排出。在實驗研究設定時間內，其餘藥物保留在體內。保留在體內的藥量百分比與給藥劑量(範圍15-180mg)和滴注速度(範圍1.25-60mg/小時)無關。帕米膦酸二鈉在尿中以兩種方式清除，其表觀半衰期分別為1.6和27小時，帕米膦酸二鈉腎臟表觀清除率約為54ml/分鐘。且與肌酐清除率呈明顯相關趨勢。

特殊人羣的藥代動力學

肝損害

帕米膦酸二鈉的肝臟代謝和清除不明顯。因此，肝功能損害不影響本品的藥代動力學特點。在代謝和蛋白結合水平方面，本品幾乎不會表現出潛在藥物一藥物相互作用(見上)。

在針對肝功能正常(n=6)和輕中度肝功能損害(n=9)的男性癌症骨轉移患者進行的藥代動力學研究中，每位患者給予單劑該品90mg並滴注4小時以上。肝損害患者的平均AUC (39.7%)和Cmax (28.6%)值顯示出較肝功正常患者高，但無論怎樣肝損害患者對帕米膦酸的血漿清除迅速，給藥12-36小時後血液中活性物質已檢測不出。由於本品給藥療程為一個月，不會出現藥物蓄積，因此，輕中度肝損害患者無須調整用藥劑量。

腎損害

腫瘤患者的藥代動力學研究表明，正常腎功能的患者和腎功能輕度到中度損害的患者其帕米膦酸在血漿中的藥時曲線下面積(AUC)沒有差別。嚴重腎功能損害病人(肌酐清除率＜30ml/分鐘)的平均血漿藥時曲線下面積(AUC)大約是正常患者(肌酐清除率＞90ml/分鐘)的3倍。

遮光，密閉，在陰涼處（不超過20℃）保存。

西林瓶裝。2瓶/盒

24個月

國家食品藥品監督管理局標準YBH22782006

國藥準字H20067273

深圳海王藥業有限公司

2007年05月16日

2010年09月30日