半合成抗生素

半合成抗生素（semisynthetic antibiotics）是指以微生物合成的抗生素為基礎，對其進行結構改造後得到的新化合物 ^[2]  。

中國半合成抗生素經過近十幾年的發展，現在已經形成多個分支並存，各分支產品相對齊全的格局，各產品鏈不論如何變化和發展，該類產品都是由為數不多的中間體母核與不同側鏈的有機組合，其中主要是從青黴素和頭孢菌素髮酵的基礎原料通過結構改造而來 ^[3]  。

青黴素鉀鹽通過化學法、酶法技術對其結構進行改造，可分別得到不同的中間體，如6-氨基青黴烷酸（6-APA）、7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸（7-ADCA）酯，通過各中間體可以合成不同系列的青黴素類或頭孢菌素類產品。

頭孢菌素鈉鹽（鉀鹽）通過化學法或酶法技術，對其結構改造可以得到重要的中間體母核7-氨基頭孢烷酸（7-ACA），通過對7-ACA進行基團改造，可以衍生出更獨特的中間體，7-ACA和不同的側鏈組合則可以派生出幾十種重要的半合成頭孢產品。

半合成抗生素研究目的在於通過修飾結構，改進原抗生素的性能，創制出具有特點的新藥 ^[4]  。

1.擴展抗菌譜調節抗生素的脂溶性，改變極性，調整電子分佈使之易於透過細菌外膜(如向青黴素側鏈導入a-氨基、羧基的氨苄西林、羧苄西林等)。

2.增強抗菌活性增強對青黴素結合蛋白的親和力，或提高作用部位的反應活性(如導入氨噻肟側鏈的第三代頭孢菌素與亞胺培南等)。

3.克服耐藥性在抗生素分子的適當部位設置立體障礙，降低對鈍化酶的結構適應性(如甲氧西林與阿米卡星等)，消去抗生素分子中鈍化酶的作用基團(如地貝卡星)，或並用酶抑制劑(如augmentin與舒巴坦/頭抱呱酮)等。

4.改善藥代動力學性能調節脂水分配係數，製備前藥，改造可被代謝與不穩定部分結構，以提高血藥濃度，延長半衰期，增大藥時曲線下面積。

5.增強穩定性消除分子中的不穩定結構因素，如四環素類的6-羥基(半合成的美他環素、多西環素與米諾環素均無6-羥基)，紅黴素的可形成半縮酮而使之失效的9-酮基與6-羥基。

6.適應製劑要求製成適當的鹽或酷，以調節溶解度，或除味、去苦、解痛，連接適當運送載體，以定向給藥。

7.副作用的利用如利用紅黴素增強腸蠕動的副作用，通過結構修飾，探索治療腸梗阻藥物。

上世紀八十年代第一個碳青黴烯亞氨培南上市，隨後有培尼培南與美洛培南臨牀應用。①比阿培南：與亞胺培南相似，對革蘭陽性菌與陰性菌、需氧菌與厭氧菌均有很強抗菌作用。治療呼吸、尿路、腹腔與婦科領域感染的有效率為91%，不良反應少，從未出現中樞神經症狀。②厄他培南：治療各種社區、重度與混合感染都獲得良好療效。③多利培南：抗革蘭陽性菌與陰性菌的活性比較平衡，是當前碳青黴烯中抗銅綠假單胞菌活性最強者 ^[5]  。

頭抱菌素已由第一代發展到第五代，近年已鮮有新品種問市。

包括青黴素類抗生素、青黴烯類抗生素、單環β-內酰胺類抗生素、β-內酰胺酶抑制劑。

將14元大環內酯的3位糖苷鍵轉變成酮基的化合物稱為酮內酷。近年上市的泰利黴素為第一個臨牀應用的酮內酷，與核糖體有兩個以上的結合點，對大環內酯耐藥菌尤其對肺炎鏈球菌有很強作用，對酸穩定，在上下呼吸道組織內有較高的藥物濃度。②賽黴素，性能與泰利黴素相似，對大環內酯敏感與耐藥的肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌有良好作用。③酮內酷A-217213抗肺炎鏈球菌包括耐大環內酯的菌株活性比泰利黴素強，對金黃色葡萄球菌亦有較強活性。

耐藥性發展嚴重，30餘年研究幾無進展，邁入本世紀在結構修飾中有兩大發現：①甘氨環素類化合物：是在四環素的9位上連有二甲基甘氨酰(DMG)氨基的四環素，對起源於核糖體保護與外排機制的耐藥菌都有作用。②氨甲環素類化合物：是在四環素的9位上連有氨甲基的四環素，抗菌譜廣，抗耐藥性革蘭陽性菌作用與萬古黴素相似。

利福黴素類抗生素是重要的抗結核藥，從利福黴素衍生物中篩選出的利福拉吉抗結核桿菌與鳥分支桿菌活性比利福平強，對利福平的耐藥菌亦有作用。

1.由於半合成抗生素是由天然抗生素經過化學改造而製得的，因此它們具有天然抗生素中普遍存在的多組分現象。

2.具有化學合成藥品中經常存在的同分異構、反應歧化、殘留溶劑等引起的共同性質量問題。

3.存在着像半合成刀內酞胺類抗生素中含有微量的高分子過敏性雜質這樣的特殊性質量問題。

對於當前國際抗生素在臨牀治療上遇到的問題，即致病菌的耐藥性成為臨牀上的棘手問題。抗生素的半合成研究已成為新抗生素開發的重要途徑。當前，有許多對臨牀有效的藥物正在近期臨牀試驗中，它們的抗菌活性會更強。只有不斷的開發新藥，才能滿足人們的需求。