北京大學分子醫學研究所

分子醫學研究所以國家需求為己任，開展相關基礎和轉化醫學研究。研究方向包括中國人羣心血管疾病相關基因的分離及疾病基因組學、核酸技術研究、細胞信號轉導、心肌再生與幹細胞修復心肌損傷、血管生物學、神經與心血管相互作用、代謝綜合症、靈長類動物疾病模型及臨牀前研究、基因工程動物研究、新藥物、細胞和基因治療的臨牀前研究、心血管疾病的信號調控網絡及系統生物學策略等。長期目標是闡明疾病的分子、細胞和整體水平的生理、病理機制，並將成果轉化為預防、診斷、分類和治療的策略，解決事關國計民生的重大生物醫學課題。

分子醫學所自成立以來聚集了一批海內外知名學者，建立了學術PI和CO-PI制度。肖瑞平教授於2010年3月辭去美國NIH終身高級研究員職位，2010年4月開始全職全時擔任北京大學分子醫學研究所所長。曾任美國NIH老年研究所心血管科學實驗室鈣信號研究室主任，資深研究員程和平教授全職全時擔任鈣信號研究室主任PI，並於2007年擔任首席科學家，獲得科技部973項目“心臟的重大基礎和疾病機理研究”。

* 2007年12月15日分子醫學研究所召開973計劃“重大心臟疾病分子機理和干預策略的基礎研究”項目啓動會，標誌着此項目的相關科學研究正式開始實施。

* 2007年11月20日迎接國際實驗動物管理評估及認證協會（AAALAC）評估認證，並於2008年2月正式通過AAALAC評估，獲得完全認證。

* 2007年7月5日至6日在北京大學舉辦中法心血管分子醫學論壇。

* 2006年10月18日被譽為當代“生物學的愛因斯坦”James D. Watson教授訪問分子醫學研究所。

* 2006年10月8日召開Minisymposium on Cardiovascular Molecular Medicine（心血管分子醫學會議）。

* 2006年9月分子醫學研究所開始獨立招生與管理。

* 2006年7月1日至2日舉辦“心血管疾病轉化醫學”專題研討會。

* 2006年5月22日在青島主辦第六屆全國鈣信號和細胞功能研討會。

* 2006年5月8日分子醫學研究所成立學術委員會。

* 2006年1月啓動與Rohce（羅氏製藥公司）、MGH（美國麻省總醫院）的關於代謝綜合徵症的國際合作研究項目。

* 2005年10月17日至18日在北京大學舉辦“分子醫學與生物技術”Nature Forum。

* 2004年3月北京大學分子醫學研究所成立。

非人靈長類動物研究中心

分子醫學研究所非人靈長類動物研究中心主要利用靈長類及其他大動物建立代謝及心血管疾病模型，並開展疾病機理研究及新藥臨牀前研究。

研究方向：

為實現“從分子到人”的轉化醫學研究，北京大學分子醫學研究所自建所之初就建立了非人靈長類動物研究中心，主要通過自然篩選和手術造模等手段建立以猴、狗等大動物為主的代謝及心血管併發症模型，為疾病機理研究和新藥臨牀前評估提供最接近人類的疾病模型。

通過幾年的努力，我們已經成功建立了恆河猴代謝綜合症（MS）、II型糖尿病（T2DM）、犬急性心肌梗死和犬快速起搏慢性心力衰竭等疾病模型，其中恆河猴代謝綜合症模型為目前世界唯一一個有數年詳細跟蹤檢測資料的模型。在此過程中，我們還首次在非人靈長類動物中建立了血流介導血管舒張（FMD）、心動超聲二維斑點追蹤、冠狀動脈血流儲備（CFR）及心臟造影等無創評估心血管功能的方法。此外，我們也是全世界為數不多的幾個能通過手術在動物心臟安置十多個血流、壓力及位移探頭，並在術後清醒動物中實時監測記錄各種參數的單位之一。

利用靈長類動物疾病模型，我們同時從蛋白、RNA、DNA等不同水平，深入地研究代謝綜合症及其心血管併發症的發病機制，為這些基本的治療提供新靶點、新手段，為早期診斷治療提供新生物標誌物。

作為新藥臨牀前評估的最佳模型，我們的大動物疾病模型也充分發揮了作用。目前，我們已為通過合作研究對多個新藥進行了臨牀前評估，其中部分已進入臨牀試驗階段。臨牀前研究的結果得到知名製藥公司專家的充分肯定。

分子藥理學研究室

分子藥理研究室以離子通道為主要研究對象，力求揭示離子通道在心血管系統生理病理過程中的功能和作用，以及它們的調節機制。研究室主要的研究手段包括：膜電鉗，細胞內鈣成像測定技術，血管張力檢測，離子掃描顯微鏡，基因表達及其敲除等分子生物學技術。實驗的研究對象主要為細胞系，原代及新鮮分離的細胞，離體及在體的組織和器官。分子藥理研究室將及時轉化研究成果，致力於篩選以離子通道為靶向，作用更專一，副作用更小的治療心血管的藥物。 目前的主要研究方向：（1）肺動脈高壓的機制；（2）妊娠高血壓的機制及治療；（3）CO做為第二信使對心血管的調節機制；（4）ENaC通道在心血管系統上的作用；（5）FXR受體對離子通道的調節機制及其在代謝性疾病中的生理和病理作用；（6）CO調節離子通道的分子基礎；（7）缺氧感受機制。

鈣信號研究室

鈣信號轉導研究室主要研究細胞ROS信號和鈣信號轉導的普遍規律和生理調節，以及某些病理條件下信號失調的細胞與分子機制，內容涵蓋單分子、亞細胞器、細胞、整體水平鈣及ROS信號動力學，在體分子成像以及生物信號系統複雜性研究。

主要研究方向：

線粒體生物醫學: 以分子生物學、遺傳學、生理學、生物物理學研究方法，從分子、細胞、組織、以及整體水平，（1）研究線粒體ROS信號及鈣信號調控；（2）探討線粒體形態改變（融合/分裂）機制及其病理生理意義；（3）結合基因組及蛋白質組學研究手段，篩選線粒體鈣離子通道及膜轉運孔道相關蛋白，研究其對線粒體形態和功能的影響，並尋找針對線粒體疾病治療的可能藥物靶點。

活性氧信號系統生物學：利用生物物理學、系統生物學、分子生物學以及生理和病理學等手段，從線粒體ROS信號產生的分子機理、生理及病理情況下ROS信號調節、以及可能的抗氧化劑治療等方面，全面系統地研究ROS信號產生和調控機制及其病理生理意義。包括：（1）超氧炫產生的分子機制及調節因子；（2）線粒體超氧炫的基礎生理和病理功能；（3）超氧炫和重大疾病的關係；（4）從線粒體蛋白質組中篩選線粒體功能調節的新靶點；（5）新的活性氧探針和新的檢測方法的研究開發。

幹細胞與非編碼核酸研究室

幹細胞是指能夠分化成為其它功能執行細胞的細胞。 它們的存在為人類治癒各種疾病（象癌症、神經退化性疾病和糖尿病等等）帶來了希望。為了實現幹細胞治癒疾病的潛能，我們必須瞭解調控幹細胞的增殖/自我更新與定向分化的分子機理。 本實驗室主要研究非編碼核酸這一細胞中的暗物質在幹細胞的增殖/自我更新與定向分化過程中的作用。目前我們的研究集中於胚胎幹細胞和誘導多能幹細胞。 通過這些研究，我們希望能夠找到控制幹細胞增殖/自我更新與定向分化的新的靶標和技術。

核酸技術研究室

核酸技術研究室以小核酸（siRNA）的應用基礎研究為核心，兼及miRNA和ncRNA等核酸研究的前沿領域。研究範圍涉及：（1）siRNA的應用基礎研究：系統地探索影響siRNA進入細胞，以及其進入細胞後進入RISC複合體的各種因素。並利用這一知識，開展siRNA的高效靶向給藥的系統研究；（2）siRNA的應用基礎研究：新的類 siRNA結構和可用於siRNA修飾保護的新化學成分的研究；（3）miRNA的應用基礎研究：研究miRNA的功能，特別是miRNA對靶基因的選擇性（特異性）；（4）ncRNA的功能研究，尤其是其與蛋白質相互作用的研究；（5）siRNA藥物的應用基礎研究：HBV和癌症是對我國人羣影響巨大的兩大病種，我們就這兩個病種開展相關的前臨牀動物研究並努力促成前臨牀研究。

人類羣體遺傳研究室

人類羣體遺傳學研究室的研究方向：心血管疾病是威脅人類生命的第一殺手。常見的心血管疾病如高血壓、冠心病、心律失常、高脂血症等由遺傳與環境因素共同作用所致。尋找和鑑定心血管疾病的易感基因以及研究易感基因和環境因素相互作用在心血管疾病發生中的作用及其機制，是心血管疾病的早期預警、干預、治療以及新藥物靶點發現的前提。研究手段主要包括：（1）用細胞遺傳學的方法尋找中國人羣染色體的異常和遺傳病的關係；（2）通過以受累家系為基礎的連鎖分析或候選基因法尋找與家系相關的致病基因；（3）通過以羣體為基礎的關聯分析尋找遺傳病易感基因或染色體易感位點；（4）建立轉基因動物模型及基因敲除小鼠模型以研究基因改變對疾病發病的影響。 此外，我們還將用比較基因組學的方法，對在心臟發育中起主要作用的基因的啓動子區進行跨種系比較，最後分離出在進化中高度保守區的結合蛋白，繪出心臟發育中的信號通路。這些信號分子的遺傳突變是先天性心臟病的主要基礎。繪製心臟發育的信號通路是瞭解先天性心臟病發病機制的重要手段和方法。

人類羣體遺傳室自2006年成立以來，已建立擁有數萬份血樣DNA的遺傳資源庫。該資源庫包括高血壓、冠心病、心律失常、高脂血症、馬凡綜合徵、糖尿病等散發人羣、高齡老人人羣和家系的DNA樣品及其相應的臨牀數據資料。

目前研究室已建立遺傳分型技術平台：

ABI3130XL測序儀：用於DNA測序和基於片段長度不同的基因分型。

Affymetrix TG高通量雜交儀：全基因組SNP掃描、全基因組表達圖譜分析、CGH以及啓動子分析等。

細胞生物物理研究室

細胞生物物理研究室主要研究細胞分泌發生機理，細胞分泌和內吞的動力學，細胞離子通道、受體和動作電位，以及細胞分泌對神經、內分泌、心血管系統功能的貢獻。我們使用膜片鉗、細胞膜電容、電化學微碳纖電極、細胞內[Ca2+]i 熒光測量、共聚焦熒光FM成像、光裂解細胞內鈣離子絡合物等先進生物物理技術，在單個細胞，新鮮組織薄片、或活體動物上進行電生理、電化學實時記錄。我們擅長於改進已有的微電子、光 學、機械儀器技術和分析理論，設計新的方法（裝置和理論），通過與國內外生物醫學專家開展優勢互補的互利合作，來發現重要生物醫學問題的答案。

目前課題組 主要集中在以下四個方向：

（1）在單個細胞上研究離子通道，動作電位和量子化分泌的關係：

細胞在靜息狀態下，細胞膜是極化的，在受刺激的情況下細胞膜離子通道發生改變，即細胞膜的通透性發生改變，產生動作電位。我們用四個參數編碼同一組動作電位，發現分泌受動作電位編碼的調控。 這提供了是動作電位編碼的信息的生物學基礎。

在大鼠腎上腺嗜鉻細胞在胞吞/胞吐過程中分泌孔道的機制研究中，我們發現ATP可以通過兩種途徑來抑制細胞的分泌：50%通過鈣離子通道、50%通過分泌小孔。ATP會減少分泌小孔的開放時間，並用“kiss and run”的方式來進行胞吐。另外，我們還在膠質細胞上研究分泌小孔與電壓依賴性量子化分泌的關係。

離子通道做為產生動作電位的基礎，也是我們 研究室研究的對象，其中鈉離子通道（失活）、鈣離子依賴的鉀離子通道（BK、SK）以及HCN（pacemaker）通道是我們研究的重點。2004年我們發現HCN通道做為可以產生有節律的動作電位的離子通道，不僅允許鈉離子、鉀離子通過，而且可以讓鈣離子通過，產生的電流中有0.5%是由鈣離子貢獻的。

在DRG神經元胞體上的胞吞和胞吐。2002年，我們發現該神經元胞體上存在對Ca2+不敏感但對電壓敏感的分泌信號（CIVDS）。2004年又發現由CIVDS誘導的快速胞吞（CIVDS-RE）。這些工作成為傳統的Katz鈣離子分泌假説的第一個證據確鑿的反例。

（2）在大腦（或其它器官）薄片上研究“刺激－分泌－偶聯”：

以上所述均以單各分離細胞為研究對象，我們知道培養的單細胞已經離開了它原來的生理環境，其生理表現也非正常。所以我們將課題引向了大腦（或其它器官）薄片，應用我們發展的新型微碳纖維電極，我們正在在藍斑（LC）、海馬、腎上腺等薄片上記錄細胞電信號和化學分泌信號， 這時被記錄的細胞仍然和其它細胞保持着聯繫。

（3）在活體動物大腦（或其它器官）上研究“刺激－分泌－偶聯”：

組織薄片中的細胞雖然比培養的單細胞要“生理”，但它與活體內細胞相比，仍然存在很大的區別，去除不了“生理條件下或許不一樣”這一疑問。所以，我們又進一步將課題引向了活體大腦（或其它器官）記錄。應用我們發展的新型微碳纖維電極，我們正在哺乳類動物大腦的文狀體和海馬等細胞電信號和神經遞質分泌的電化學信號。

（4）在心血管系統的細胞、組織和活體器官上研究神經“刺激－分泌－偶聯”：

植物神經系統（交感、副交感）對心血管系統具有重要的調控（興奮、抑制），這是動物（包括人）對環境作應急反應的必要環節。另一方面，心血管系統通過滲入到 中樞和外周神經系統內的血管、血液和氧氣控制神經的正常活動。應用我們發展的新型微碳纖維電極，我們正在哺乳類動物的心血管系統的細胞、組織和活體器官上 研究電或缺氧對外周神經“刺激－分泌－偶聯”的細胞電信號和神經遞質分泌的電化學信號。

實驗病理研究中心

分子醫學研究所實驗病理研究中心是面向校內外全校乃至全社會的開放實驗技術平台，擁有全套的實驗病理設備和經驗豐富的技術隊伍。目前能夠提供的病理實驗技術有常規石蠟切片、冰凍切片、HE染色、特殊染色、免疫組化染色和免疫酶細胞化學染色，涉及的動物有大鼠、小鼠、犬、猴、斑馬魚等。

系統生物學研究室

系統生物學研究室從計算生物學角度對包括心血管疾病、代謝綜合症等嚴重危害人類健康的複雜疾病進行系統研究。具體研究方向包括：（1）對複雜疾病的元分析和系統生物學研究；（2）分子演化，比較與功能基因組學研究；（3）面向轉化醫學，基於深度測序技術研究基因組/轉錄組複雜性與疾病的關係；（4）生物信息學新算法與二次數據庫開發。

細胞分泌與代謝研究室

細胞分泌與代謝研究室將致力於發展先進的成像技術和分析手段，並結合傳統的電生理手段和分子生物學的方法，從分子、細胞到器官水平闡明代謝相關疾病發生過程中胰島素分泌的時空變化以及這些變化與疾病發生和發展的關係。

主要研究方向：

細胞分泌與代謝研究室將建設國際領先的四色全內反射熒光成像平台，檢測胰島素分泌過程。然後系統地探索和建立算法平台，提取和分析胰島素分泌過程中（海量熒光圖像中）的空間、時間特性。通過軟硬件結合，研究室將實現單個蛋白分子（納米級）、蛋白複合體的超分辨率結構（～10納米級）、如囊泡一類的細胞器（～100納米級）、單個細胞（～10微米）和整個胰島水平(～毫米)的納米顯微成像。應用上述發展的技術，細胞分泌與代謝研究室將在各個水平上快速、定量和高通量的檢測小鼠、大鼠以及靈長類動物等不同動物胰腺胰島素分泌的各項特徵，並將這些技術應用於發病過程中胰島素分泌特性變化的研究中，揭示胰島素釋放的變化與糖尿病發病之間的關係。另外，開發的高通量胰島素檢測的分析平台，還將為後期相關的藥物篩選提供手段。

心血管發育學實驗室

我們的研究方向集中在利用哺乳動物細胞培養、斑馬魚及小鼠模型探討心腦血管發育及疾病發生的機理。我們的總目標是利用分子遺傳學等手段發現心臟及血管的幹細胞形成及分化的分子機理。這些研究將提示新的治療靶點以及可能為我們帶來新的細胞、基因及小分子的治療手段。

血管幹細胞及發育

一個世紀前即提出hemangioblast是內皮細胞及造血細胞的幹細胞的概念，目前在小鼠胚胎幹細胞分化成的embryoid bodies及斑馬魚胚胎中發現hemangioblast。但是目前關於hemangioblast如何從brachyury+中胚層細胞分化而來以及決定hemangioblast的特異性的分子基礎並不清楚。我們最近從斑馬魚克隆了一個新的lycat並克隆了他的大鼠同源基因Lycat。Lycat對於斑馬魚及embryoid bodies中血管及血液的發生是必須的。我們正在進行的研究包括通過小鼠幹細胞培養、lycat敲除及轉基因斑馬魚和小鼠研究lycat及下游基因在hemangioblast發育中的功能。我們通過定位克隆研究幾種新血管突變體在血管發育及成熟中的作用。

心臟和血管發育、再生及心腦血管病

斑馬魚等模式生物對於研究心臟形態發生及發育的遺傳通路起了重要的作用。斑馬魚還有出奇的心臟再生能力。但目前對於心臟發育和再生的遺傳和表觀遺傳學基礎仍還很不清楚。我們利用斑馬魚的多種突變體如沒有心內膜的cloche，心臟功能異常的fl02k和scotch tape等作為突破口，研究心內膜前體細胞和心內膜－心肌間的信號傳遞在心臟的形態發生及功能中的作用。研究心內膜前體細胞如何形成，cloche和lycat如何影響中胚層的細胞形成心內膜前體細胞；研究Integrin等通路在心肌細胞中如何起到機械張力感受分子的作用，研究Integrin，Scotch tape和Rad信號通路在心腦血管發育和疾病發生中的作用，以及探索參與斑馬魚心臟再生的分子機理。

信號轉導研究室

細胞信號轉導研究室主要從事以下幾方面的研究：

（1）beta-腎上腺素能受體亞型在心血管系統的信號轉導；

（2）心血管疾病相關基因的探索研究；

（3）心肌細胞凋亡、肥大與再生；

（4）動脈粥樣硬化的信號通路。

血管生物學研究室

血管生物學研究室主要研究血管細胞的重要生理功能（細胞增殖、分泌及存活等），與重大心腦血管疾病相關的病理改變及其分子機制。研究方法和手段包括原代培養細胞、離體血管條及基因敲除小鼠等。

研究方向：1. 血管內皮細胞、平滑肌細胞的信號轉導。研究主要各種生物活性因子（特別是生長因子）、機械力學刺激(如牽張力、切力)等誘導的血管細胞的生物學反應（如增殖、分泌等），及其胞內信號轉導途徑。目前重點研究信號分子Gab、Shp2、PLCgamma1等介導的信號通路及其在生物學功能中的作用。希望通過本項研究，揭示內皮、平滑肌細胞生理功能和病理改變的分子機制，為心腦血管相關疾病的防治找到新的靶點。

2. 腫瘤相關的血管新生以及血管內皮細胞腫瘤形成的分子機制。使用細胞生物學，基因過表達及基因沉默等多種手法，結合運用轉基因小鼠和人類血管瘤標本，研究腫瘤相關的血管新生，血管腫瘤形成及消退的信號調控機制。希望通過本項研究，揭示腫瘤相關的血管新生及血管腫瘤形成的分子機制，為腫瘤的防治找到新的靶點。

3. 內皮細胞損傷相關的脂質代謝紊亂（常見於肥胖症）及胰島素抵抗（常見於糖尿病）的細胞分子機制。脂質代謝紊亂（常見於肥胖症）及胰島素抵抗與內皮細胞損傷密切相關。目前重點圍繞與脂質代謝紊亂（常見於肥胖症）及胰島素抵抗有關的關鍵分子Lipin的研究。希望通過本研究，不僅能夠促進相關病理生理改變分子機制的理解，而且能夠為相關疾病的防治找到新的靶點。