創新黴素

1964年，中國醫學科學院醫藥生物技術研究所（前身為中國醫學科學院抗菌素研究所）從我國山東濟南土壤中分離得到的一株放線菌3945-64（後命名為濟南遊動放線菌，Actinoplanes tsinanensis CPCC 200056） ^[1]  中篩選發現了創新黴素，當時的代號為抗5。創新黴素的結構母核為吲哚駢二氫噻喃環，是我國發現並自行研製的第一個全新結構骨架的抗生素。創新黴素在體外對多種革蘭氏陰性菌和陽性菌有抑菌作用，與常用抗生素和抗菌藥之間無交叉耐藥性，藥理試驗證明創新黴素毒性較低、副作用小。上世紀70年代進行了初步臨牀試驗，結果表明創新黴素對大腸埃希菌等細菌感染引起的敗血症、尿路感染、膽道感染和嬰兒腹瀉等有一定療效，有效率達77.86% ^{[1]  [2]}  。1976年在《中國科學》雜誌上正式報道了創新黴素 ^[3]  ，同年，梁曉天院士等報道了創新黴素的化學結構 ^[4]  ，張致平教授等完成了消旋創新黴素全合成 ^[5]  ；後來陸續發表了其晶體結構 ^[6]  和絕對構型 ^[7]  ，並且發現只有天然構型的創新黴素才具有抗菌活性 ^[8]  。

創新黴素可以選擇性抑制細菌色氨酰tRNA合成酶（TrpRS）的活性 ^[9-10]  ，目前臨牀上在用的抗生素尚無針對此藥物作用靶點的，有望用於控制臨牀上流行的耐藥病原菌。但創新黴素也存在抗菌活性不強，水溶性差等缺點，而創新黴素的兩個手性C對其活性至關重要，也給化學全合成帶來困擾。解析創新黴素的生物合成途徑，闡明其生物合成的本質，可為利用合成生物學來獲得更優活性和成藥性的創新黴素新衍生物奠定基礎。

在創新黴素的生物合成方面，上世紀七八十年代科學家對創新黴素生物合成中硫原子的來源、甲基化等做了初步的探索 ^[11-13]  ，但一直未克隆其生物合成基因。直至2018年，中國醫學科學院醫藥生物技術研究所洪斌/武臨專課題組和山東大學張友明/卞小瑩課題組先後報道了創新黴素的生物合成基因簇並推測了其生物合成過程 ^[14-15]  。隨後，創新黴素生物合成機制的研究取得突破性進展 ^[16-17]  ，創新黴素的生物合成過程 ^[18]  得到解析（見圖）：以色氨酸為前體，氨基轉移酶CxnB進行轉氨，然後硫載體蛋白（SCP）和硫轉移酶CxnEF共同完成硫的摻入，其後還原酶CxnC介導硫酮還原，P450酶CxnD催化C-S鍵的形成，最後甲基轉移酶CxnA在Ats4177輔助下完成甲基化。