再灌注損傷

再灌注損傷與以下機制有關。

①能量耗竭-Ca離子內流-氧自由基形成。正常時，細胞內、外液中的Ca濃度，在多種能量－依賴泵的作用下，保持1:10000的梯度差。大部分細胞內的Ca與線粒體、內質網等結合。缺血、缺氧後，組織ATP迅速耗竭，導致Ca從線粒體和內質網中釋出。恢復循環(即再灌注)後，由於能量－依賴泵的功能尚未恢復，造成大量細胞外液Ca內流。結果細胞內液中的Ca濃度迅速升高，達正常的200倍。這種情況稱為鈣超載，一方面直接引起心、腦、腎、肝和肺等重要器官的血管收縮，另一方面激活磷脂酶A2，使花生四烯酸從細胞膜釋出，後者在脂加氧酶和環加氧酶作用下生成多種自由基中間體、血栓素及白細胞三烯等。

上述物質具有極深的生物活性;前列腺素G(PGG2)和前列腺素H2屬內過氧化物，具有自由基的性質和作用;血栓素A2(TxA2)可使平滑肌收縮，血小板聚集；白細胞三烯(LT)可使冠狀動脈收縮，心肌收縮力降低；LTB4是強力的白細胞趨化和聚集因子，可使炎症反應加重;過氧化氫花生四烯酸可轉化為LT。前列環素雖具有拮抗TxA2的效能，但缺血、缺氧時，其生成常因血管內皮細胞損害而減少。組織細胞缺血、缺氧時細胞內黃嘌呤脱氫酶在Ca 和鈣結合蛋白作用下迅速轉變為黃嘌呤氧化酶。同時三磷酸腺苷 (ATP)降解為次黃嘌呤。當恢復血流（再灌注）後，進入機體的分子氧和次黃嘌呤作為黃嘌呤氧化酶的底物，反應生成尿酸及超氧化物陰離子。

②線粒體結構及功能受損：正常時，進入機體的絕大部分氧分子，在線粒體內，在細胞色素氧化酶複合物作用下，接受4個電子，還原為水（即四價還原）。只有約1～2%的O2經單價還原，接受1個電子生成O懠$。這稱為呼吸鏈泄漏。缺血及再灌注後線粒體功能及結構明顯受損，四價還原部分減少，泄漏增多，結果O懠$生成增加。

此外，缺血再灌注時，某些酶類的變化亦可增加O懠$。如缺血時還原型輔酶Ⅱ(NADPH)增加，在NADPH氧化酶作用下，使O2變為O懠$。

任何條件下的O懠$增高，若超過機體清除能力，都將在鐵催化下產生羥自由基(·OH)。·OH除可使蛋白質及其他有機分子變性外，並可與細胞脂質膜的疏水部分（特別在雙鍵部）起反應生成脂質自由基(L)：

L可與氧反應生成脂質過氧基(烷過氧基、LOO)，LOO可與其他脂質反應再生成L及LOOH（氫脂質過氧化物）。

上述反應稱為一級引發作用，可以鏈式反應循環地進行下去。

LOOH形成後可自發地或在過渡金屬離子催化下發生均裂，再次形成LOO和LO（脂質氧基）。LOO和LO又可再引起脂質過氧反應，使反應循環地進行下去。這一過程稱為二級引發作用。

多價不飽和脂肪酸是生物膜的主要構成組分。因此，過氧化脂質形成過程就是對細胞的破壞，可造成膜的液體性、流動性、交聯性和通透性改變；線粒體氧化磷酸化障礙；溶酶體破裂，細胞自溶。·OH和脂質自由基可以抽取核酸和蛋白質上的H，或起加成反應，形成核酸自由基和蛋白質自由基。蛋白質自由基又可與另一蛋白質起加成反應，形成二聚體、三聚體或多聚體，使蛋白質變性，酶蛋白質失去活性；此外，氧自由基還可作用於DNA，使DNA斷裂；作用於糖分子，導致糖代謝紊亂和細胞受體功能紊亂。脂質過氧化物可分解為醛(如丙二醛)，它是雙功能基化合物，能與蛋白質、核酸、腦磷脂等含氨基化合物起反應，使之發生交聯、喪失功能；亦可使某些含疏基的酶失活，最終導致細胞功能衰竭或死亡。 ^[1] 

早已證實許多與缺血有關的疾病，其臨牀症徵往往於血管再通、恢復血循環後惡化或發生不可逆性細胞死亡。如心肺復甦後的腦無再流現象及繼而發生的腦死亡；急性心肌梗死溶栓後的嚴重心律紊亂等，經研究均與再灌注損傷有關。臨牀及實驗研究證實再灌注損傷與下列疾病的發病機制有關：腦梗塞、急性心肌梗死、心肺復甦術後腦無再流現象、應激性潰瘍、胰腺炎、燒傷、離體器官的保存和移植、腸缺血、壞死性小腸結腸炎、間歇性跛行、急性腎小管壞死、休克後肝功能衰竭及多系統器官功能衰竭等。

①防止再灌注或組織器官血流的明顯減少：缺血期應儘量減少組織氧耗（如降低温度）;再灌注前使用Ca阻斷劑，再灌注開始時應用清除氧自由基的藥物。此外，應特別注意防止組織器官嚴重缺血造成的“再灌注”損傷：組織嚴重缺血時，細胞缺氧，但Ca的濃度不低，結果仍會發生能量－依賴泵的功能降低及Ca內流，並導致氧自由基形成。研究已證明心肺復甦時，若按壓效果不理想，心輸出量過低，則中樞神經系統損害的程度較血流完全停止者更為嚴重。因此，應儘量縮短及減輕組織缺血時間及程度。

②應用清除氧自由基的酶類：清除氧自由基的酶包括過氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)。其中 CAT和GSH-PX不直接清除氧自由基，而是清除氧自由基的前體或脂質過氧化物。此外，在谷胱甘肽還原酶作用下，還原型輔酶Ⅱ可使氧化型谷胱甘肽變成還原型谷胱甘肽，而重新發揮作用。僅有少量SOD應用的報道。

③維生素C和維生素E：維生素E又稱α 生育酚，主要存在於細胞膜、線粒體膜和內質網膜中。具有酚性羥基，可將其活潑的氫原子給予自由基，使之變為穩定分子。本身最終變為α－生育醌。在此過程中一個α－生育酚分子可清除2個自由基。維生素C除可直接清除自由基外，還可使α－生育醌恢復維生素E原型，繼續發揮其清除自由基的作用。故只要有足夠量的維生素C 就可以使濃度的維生素E持續發揮作用。

④輔酶Q10：一種抗氧化劑和膜穩定劑，是線粒體呼吸鏈中的電子轉移過程中的電子攜帶物。具有清除脂質過氧化產生的自由基、防止缺血期線粒體損傷及維持心肌鈣離子通道完整等多種作用。已用於心絞痛、冠狀動脈溶栓治療時的心肌保護及心律紊亂等多種與缺血、再灌注性損害有關的疾病。

⑤去鐵胺:Fe在·OH形成中是必不可少的催化劑，而·OH 又是與膜脂質反應生成酯質過氧化物導致細胞損傷的氧自由基。因此，減少Fe即可防止或減輕細胞損害。去鐵胺可與鐵離子螯合，生成絡合物，降低Fe離子濃度，從而減少·OH的生成。

⑥甘露醇、別嘌呤醇、葡萄糖、硫酸鎂以及中藥茜草、燈盞花等均具有清除自由基的作用。