全可利

化學名稱：4-叔丁基-N-[6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲基-苯氧基)-[2，2’]二嘧啶-4-基]苯璜酰胺-水化合物
　　化學結構式：

　　分子式：C₂₇H₂₉N₅O₆S·H₂O
　　分子量：569.64

本品為橙白色薄膜衣片

本品適用於治療WHO功能分級II級-IV級的肺動脈高壓（PAH）（WHO第1組）的患者，以改善患者的運動能力和減少臨牀惡化。支持本品有效性的研究主要包括WHO功能分級II級-IV級的特發性或遺傳性PAH（60%）、與結締組織病相關的PAH（21%）及與左向右分流先天性心臟病相關的PAH（18%）患者。

62.5 mg，1.25 mg(以C₂₇H₂₉N₅O₆S計)

本品初始劑量為一天2次、每次62.5 mg，持續4周，隨後增加至維持劑量125 mg，一天2次。高於一天2次、一次125 mg的劑量不會帶來足以抵消肝臟損傷風險的益處。可在進食前或後，早、晚服用本品。
　　腎功能受損病人：
　　腎功能受損對本品藥代動力學的影響很小。不需作劑量調整。
　　老年人：
　　本品的臨牀研究沒有包括足夠的年齡在65歲及大於65歲的病人並測定他們的反應是否與年輕病人相同。通常來説，因為腎和/或心臟功能下降、有伴隨疾病、其它藥物治療，尤其有肝功能降低，所以老年病人的劑量應該慎重選擇。
　　肝臟損害病人：
　　肝臟輕度損害病人應慎用本品。中度和重度肝臟損害病人嚴禁使用。
　　治療中止：
　　沒有在推薦劑量下肺動脈高壓病人突然中止使用本品的經驗。為了避免臨牀突然惡化，應緊密監視病人，在停藥前的3-7天應將劑量減至一半。

在安慰劑對照研究中，165名肺動脈高壓病人每日接受本品250 mg(n=95)以及500 mg(n=70)。對667名肺動脈高壓或者其它症狀病人進行安慰劑對照和開放研究中，獲得本品的安全性數據。劑量高達給予肺動脈高壓推薦劑量的8倍。治療期為1天到4.1年。在推薦的維持劑量125 mg、b.i.d．，本品治療的肺動脈高壓病人中發生率超過1%的不良事件見下表：
　　肺動脈高壓安慰劑對照研究中，本品(125mg b.i.d.)治療病人中發生率超過1%的不良事件，不考慮藥物因果
　　
　　在肺動脈高壓和其它疾病的本品安慰劑對照研究中，共677名病人接受本品治療，288名病人接受安慰劑治療，劑量範圍為每天100～2000 mg。治療期為4周至6個月。本品治療病人中發生率高於1%的不良事件見下表：
　　
　　安慰劑對照研究中，本品治療病人中發生率超過1%的不良事件，不考慮藥物因果
　　注意：病人數量包括肺動脈高壓病人和其它症狀病人。在某些安慰劑對照研究中，使用高於推薦治療肺動脈高壓的劑量。本品治療的病人比安慰劑組病人發生率高的不良事件為頭疼、潮紅、肝功能異常、貧血和腿水腫。
　　本品治療病人中發生率低於1%的不良事件為：鹼性磷酸酶增加、過敏性休克、厭食、腹水、吸引、哮喘、房室完全阻滯、血尿素增加、支氣管痙攣、心跳停止、中樞神經系統阻抑、腦血管病、胸痛(非心臟)、凝血時間延長、凝血時間縮短、結膜炎、膀胱炎、脱水、皮炎、注意力失調、皮膚乾燥、十二指腸潰瘍、排尿困難、淤斑、濕疹、嗜酸性細胞計數增加、鼻出血、紅斑、眼炎、情緒激動、氣脹、胃腸炎、糖耐量受損、痛風、血尿、咯血、輕偏癱、腦積水、高血糖、感染、失眠、腸梗阻、過敏、乳酸脱氫酶增加、疲勞、性慾增加、易排便、情緒不寧、嘴潰瘍、肌肉痙攣、顫搐、肌肉骨骼疼痛、心肌梗塞、鼻充血、夢魘、疼痛、恐慌、感覺異常、外周局部出血、畏光、肺炎、腎衰、腎功能不全、呼吸抑制、呼吸衰竭、不寧腿綜合徵、負重感、顫抖、皮膚變色、瞌睡、痰液增加、Stevens-Johnson綜合症、蛛網膜下腔出血、出汗增加、心動過速、口渴、血小板減少、耳鳴、震顫、尿頻、尿深、蕁麻疹、迷走發射、心室心率失常、心動過速、眩暈、虛弱、體重降低以及眼球乾燥。
　　實驗室異常：
　　安慰劑對照研究中，丙氨酸轉氨酶(ALT)和天冬氨酸轉氨酶(AST)高於正常上限值3倍的發生率，在本品治療病人中為11%(n=658)，在安慰劑治療組中為2%(n=280)。95名肺動脈高壓病人接受本品125 mg、b.i.d.治療，12%病人ALT和AST增加3倍；70名肺動脈高壓病人接受本品250 mg、b.i.d.治療，14%病人ALT和AST增加3倍。在接受125 mg、b.i.d.治療的病人中，2%病人ALT年NAST增加8倍；接受250 mg、b.i.d.治療的病人中，7%病人ALT和AST增加8倍。膽紅素升高至超過正常值上限的3倍，與本品治療的658名病人中的2名(0.3%)轉氨酶升高有關。
　　本品引起的ALT和AST升高是劑量相關的，發生於治療的早期，偶爾晚期發生。通常進展緩慢，無典型症狀，當治療中斷或者停止後是可逆的。持續用本品治療，轉氨酶升高也可能自然逆轉。
　　在所有使用本品的安慰劑對照試驗中，治療組6.2%的病人和安慰劑組2.9%病人出現顯著血紅蛋白降低(比基線值降低超過15%，且[11 g/dL)。在125和250 mg b.i.d.劑量治療的肺動脈高壓病人中，3%的病人血紅蛋白顯著減少，安慰劑對照組為1%。
　　觀察到治療組57%的病人和安慰劑組29%病人血紅蛋白濃度至少下降1g/dL。血紅蛋白降低至少1 g/dL的病人中，80%的病人血紅蛋白減少出現在本品治療的前6周。
　　治療組68%病人和安慰劑組76%病人的血紅蛋白濃度聾治療期間保持在正常範圍。還不清楚血紅蛋白變化的原因，但並沒有出血、溶血或者骨髓毒性。
　　建議在治療後的第一和第三個月以及隨後每隔3個月檢查血紅蛋白濃度。
　　體液瀦留：
　　在安慰劑對照研究中，1611名嚴重慢性心衰病人接受本品治療,治療期平均1.5年。在研究中，發現以前肺動脈高壓研究中沒有觀察到的新的安全性結果。由於慢性心衰惡化而導致早期入院率增加，本品和安慰劑組間的死亡率沒有差異。在研究末期，本品和安慰劑組病人間的總體入院人數或者死亡率均沒有差異。本品治療的前4-8週中觀察到的入院率增加可能是由於體液瀦留的結果。在試驗中，下面這些症狀表明體液瀦留：早期體重增加、血紅蛋白濃度降低和腿水腫發生率增加。
　　在肺動脈高壓病人的安慰劑對照試驗中，外周水腫和血紅蛋白濃度降低，沒有因臨牀惡化而很早入院的證據。
　　建議監測病人的體液瀦留症狀(例如體重增加)。建議在出現體液瀦留時採用利尿劑治療，或者增加正在使用的利尿劑劑量。建議在本品治療前，對有體液瀦留症狀的病人用利尿劑治療。

以下病人禁用本品：
　　·對於本品任何組分過敏者；
　　·懷孕或者可能懷孕者，除非採取了充分的避孕措施。在動物中報道有胎兒形
　　·中度或嚴重肝功能損害和/或肝臟轉氨酶即天冬氨酸轉氨酶(AST)和/或丙氨酸轉氨酶的基線值高於正常值上限的3倍(ULN)，尤其是總膽紅素增加超過正常值上限的2倍
　　·伴隨使用環孢素A者；
　　·伴隨使用格列本脲者。

如果病人系統收縮壓低於85 mm Hg，須慎用本品。
　　血液學變化。
　　用本品治療伴隨劑量相關的血紅蛋白濃度降低(平均0.9 g/dL)，可能是由於血液的稀釋。多數在本品治療開始的數週內觀察到，治療4-12周後穩定，一般不需要輸血。建議在開始治療前、治療後第1個月和第3個月檢測血紅蛋白濃度，隨後每3個月檢查一次。如果出現血紅蛋白顯著降低，須進一步評估來決定原因以及是否需要特殊治療。
　　體液瀦留：
　　嚴重慢性心臟衰竭的病人用本品治療伴隨住院率升高，因為在本品治療的前4-8周慢性心臟衰竭惡化，可能是體液瀦留的結果。建議監測病人體液瀦留的症狀(例如體重增加)。出現症狀後，建議開始用利尿劑或者增加正在使用利尿劑的劑量。建議在開始本品治療前，對體液瀦留症狀的病人用利尿劑治療。
　　警告
　　肝功能：
　　波生坦伴隨可逆性、劑量相關的天冬氨酸轉氨酶(AST)和丙氨酸轉氨酶(ALT)增加，在某些病例中還伴隨有膽紅素升高。肝酶升高通常在開始治療前16周內出現，然後在數天至9周內恢復到治療前水平，或者減少劑量或者停藥後自動恢復。
　　在治療前需檢測肝臟轉氨酶水平，隨後最初12個月內每個月檢測一次，以後4個月一次。
　　先前存在肝臟損傷：
　　在以下病人中，中度或嚴重肝損傷和/或肝臟轉氨酶即天冬氨酸轉氨酶(AST)和/或丙氨酸轉氨酶的基線值高於正常值上限的3倍(ULN)，尤其當總膽紅素增加超過正常值上限2倍，禁用本品。(見警告)
　　肝臟轉氨酶升高病人的處理：
　　ALT/AST水平]3及≤5 ULN，治療和監測的建議如下：
　　再做一次肝功能檢驗證實，如果證實，減少每日劑量或者停止治療，至少每2周監測一次轉氨酶水平。如果轉氨酶恢復到治療前水平，考慮繼續或者再次使用波生坦(見再次治療)。
　　ALT/AST水平]5及≤8 ULN，治療和監測的建議如下：
　　再做一次肝功能檢驗證實；如果證實，減少每日劑量或者停止治療，至少每2周監測一次轉氨酶水平。一旦轉氨酶恢復到治療前水平，考慮繼續或者再次使用波生坦(見再次治療)。
　　ALT/AST水平]8×ULN，治療和監測的建議如下：
　　必需停止治療，不考慮再使用波生坦。在轉氨酶升高，伴隨有肝臟損傷的臨牀症狀(例如噁心、嘔吐、發熱、腹痛、黃疸或者罕見嗜睡或疲勞)或者膽紅素升高超過正常值上限水平2倍時，治療必需停止，不考慮使用波生坦。
　　再次治療
　　僅當本品治療的潛在益處高於風險，而且轉氨酶位於正常值內，才考慮再次使用波生坦。本品以開始的劑量再次使用，轉氨酶必須在再次使用後3天內進行檢測，過2周後再檢測，隨後根據以上建議進行。

波生坦被認為對人具有潛在致畸性。當給予大鼠≥60 mg/kg/day(人口服治療劑量的2倍，每次125 mg，每日2次，基於mg/m2)時，波生坦顯示有致畸性。在大鼠的胚胎毒性研究中，波生坦表現出劑量相關的致畸性作用，包括頭部、臉部和主要血管畸形。劑量高達1500 mg/kg/day時，在家兔中沒有觀察到出生缺陷；但其血漿濃度低於大鼠的血漿濃度。波生坦誘導的畸形和內皮素-1基因剔除小鼠和以其它內皮素受體拮抗劑治療的動物中所觀察到的畸形相似，表明這些藥物有類致畸性效應。沒有對孕婦進行研究。在本品治療前必須排除妊娠，之後必須採用充分的避孕措施防止妊娠。(見藥物相互作用：激素避孕藥)。
　　尚不清楚本品是否分泌進入人乳汁。因為大多數藥物都分泌到乳汁中，應建議服用波生坦的哺乳婦女停止哺乳。

本品在兒童患者中應用的安全性和有效性尚未確立。僅有在兒童患者中應用的少量經驗（見【臨牀試驗】）。

年齡65歲或以上病人有限的臨牀經驗表明，老年人和年輕人對藥物的反應沒有差異，但應考慮老年人肝功能低下的可能性(見用法用量)。

細胞色素P450系統：波生坦對細胞色素P450同工酶CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6沒有相關的抑制作用。本品不會增加這些酶所代謝藥物的血漿濃度。
　　波生坦是CYP3A4和CYP2C9的輕微至中度的誘導劑。伴隨使用本品時，被這2種酶代謝的藥物血漿濃度可能降低。
　　華法令：伴隨使用本品，500 mg每日2次，可使S-華法令和R-華法令的血漿濃度降低大約30%。長期接受華法令治療的肺動脈高壓病人服用本品125 mg，b.i.d．，對凝血時間/INR沒有臨牀顯著的影響。對華法令無須另外調整劑量，但建議進行常規INR監測。
　　辛伐他汀和其它他汀：伴隨使用本品時會降低辛伐他汀和它的主要活性β-氫氧基酸代謝物的血漿濃度，大約50%。本品的血漿濃度不受影響。本品也降低其它主要受CYP3A4代謝的他汀類的血漿濃度。對於這些他汀類，須考慮他汀功效下降。
　　格列本脲：在接受格列本脲伴隨治療的病人中觀察到轉氨酶升高的風險。因此，禁止本品和格列本脲聯合使用，應考慮用其它替代的降血糖藥物(見禁忌)。聯用本品可使格列本脲的血漿濃度降低約40%。本品的血漿濃度也降低30%。本品也可能降低其它主要由CYP2C9和CYP3A4代謝的降血糖藥物的血漿濃度。使用這些藥物病人，須考慮血糖失控的可能性。
　　酮康唑：本品和酮康唑伴隨使用可使本品的血漿濃度增加大約2倍。無需劑量調整，但應考慮本品作用增加。
　　尼莫地平、地高辛、洛沙坦：本品與地高辛和尼莫地平之間沒有藥代動力學的相互作用。洛沙坦對本品血漿水平沒有影響。
　　環孢素A：伴隨使用本品可使血液中環孢素A的濃度降低大約50%。聯用本品的初始谷濃度比單獨使用時高大約30倍。但在穩態時，本品的血漿濃度僅僅高出3-4倍。禁止本品和環孢素A聯用。
　　沒有進行他克莫司的藥物相互作用的研究，但可預計有相似的相互作用。建議避免將本品和他克莫司伴隨使用。
　　激素避孕藥：沒有進行與口服、注射或者植入避孕藥的特殊相互作用研究。許多這類藥物被CYP3A4代謝，當與本品聯用時有避孕失敗的可能性。因此應採用另外或者替代的避孕方法。

本品在健康志願者中單次給藥2400 mg，病人持續2個月給予劑量2000 mg/天，沒有任何主要臨牀症狀。最主要的副作用是輕度到中度的頭疼。在環孢素A藥物相互作用研究中，劑量500和1000 mg的本品與環孢素A共同使用時，初始血漿谷濃度增加130倍，結果導致嚴重頭疼、噁心和嘔吐，但沒有出現嚴重不良事件。觀察到輕微的血壓降低和心率增加。沒有超過上述劑量的藥物過量研究。
　　嚴重過量可能導致低血壓，需要給予積極的心血管支持治療。

32名原發性肺高壓(PPH)或硬皮病引起的肺動脈高壓(SSc/PAH)病人，WH0III期或IV期，隨機接受雙盲波生坦或者安慰劑治療。已有的PPH或者SSc/PAH的治療中加入研究藥物(口服血管舒張劑、抗凝劑、利尿劑、心臟糖苷和/或吸氧，但在研究前3個月或研究中不得接受前列腺環素治療)。病人服用62.5 mg波生坦或者等量的安慰劑，每日2次，共4周，然後在試驗剩下時間，給予波生坦125 mg或等量的安慰劑，每日兩次。
　　在12周進行主要評估，病人隨訪至28周。
　　本品治療同步行距離的明顯增加密切相關。主要的療效參數為6分鐘步行距離測試。在12周，波生坦組比基線平均值增加70.1±12.3 m(95%的置信區間[CL]=44.5，95.6)，安慰劑組平均值減少5.8±36.3 m(95%置信區間=-86.6，75.2)。波生坦治療的效果，步行距離平均值增加為75.9±31.0 m(95%CL=12.5，139.2；t-檢驗，P=0.0205)。
　　從基線到12周，波生坦組與安慰劑組相比，肺動脈壓力(PAP)、心臟指數(CI)、肺血管阻力(PVR)、右心房壓力(RAP)和肺毛細管楔壓(PCWP)有明顯改善。
　　從基線值到12周血液動力學參數的變化
　　
　　數值為平均值±SD
　　*p<0.05
　　**p<0.001
　　本品治療的9個病人(42.8%)，肺高動脈壓WH0分期從III期提高到II期。在安慰劑組，1名病人(9.1%)從III期提高到II期，2名病人(18.1%)從III期惡化至IV期。在研究中，接受本品治療的病人沒有功能分期惡化。
　　在該研究中，另外進行了一個臨牀惡化前分析(終點定義為死亡、肺移植或由於臨牀惡化退出)。安慰劑組3名病人由於臨牀惡化退出(不一定是WH0分期改變)，而波生坦組則沒有退出病人。
　　在步行試驗中測量的最大呼吸困難平均分數表明，與安慰劑組相比，波生坦組有所改善。在波生坦組病人平均分數下降0.19，但在安慰劑組增加1.36。
　　雙盲研究中所有波生坦治療的病人和8名安慰劑治療的病人都進入開放性擴大研究。經過一年的治療後，先用波生坦治療的病人保持其療效；先用安慰劑的病人，再用波生坦後其運動能力提高。

本品是一種雙重內皮素受體拮抗劑，具有對ETA和ETB受體的親和作用。波生坦可降低肺和全身血管阻力，從而在不增加心率的情況下增加心臟輸出量。
　　神經激素內皮素是一種有力的血管收縮素，能夠促進纖維化、細胞增生和組織重構。在許多心血管失調疾病，包括肺動脈高壓，血漿和組織的內皮素濃度增加，表明內皮素在這些疾病中起病理作用。在肺動脈高壓，血漿內皮素濃度與預後不良緊密相關。
　　波生坦是特異性內皮素受體。波生坦與ETA和ETB受體競爭結合，與ETA受體的親和力比與ETB受體的親和力稍高。在動物肺動脈高壓模型中，長期口服波生坦能減少肺血管阻力、逆轉肺血管和右心室肥大。在動物肺纖維化模型中，波生坦能減少膠原沉積。

波生坦的絕對生物利用度大約為50%，而且不受食物影響。最大血漿濃度在口服給藥後3-5小時後達到。分佈體積大約為18L，清除率大約為8L/h。表面消除半衰期(t1/2)為5.4小時。波生坦與血漿蛋白高度結合(]98%)，主要是白蛋白。波生坦不會滲透到紅細胞。
　　波生坦在肝臟中被細胞色素P450同工酶CYP3A4和CYP2C9代謝。在人血漿中有三種波生坦代謝物。只有一種代謝物Ro48-5033具有藥學活性，佔化合物活性的10-20%。波生坦代謝通過膽汁清除。
　　在嚴重腎功能受損的病人(肌酐清除率為15-30mL/min)，波生坦血漿濃度減少大約10%，與腎功能正常的志願者相比，三種代謝物的血漿濃度增加約2倍。因為低於3%的劑量通過尿排出，對於腎功能受損的病人不需調整劑量。
　　未在肝臟損傷的病人中進行波生坦藥代動力學影響的評估。由於波生坦被肝臟廣泛代謝並通過膽汁排出，肝臟受損預計影響其藥代動力學和代謝。因此，有輕度肝臟損傷病人應慎用波生坦。僅僅當潛在益處高於風險時才在這些病人中使用波生坦。嚴重肝損傷的病人禁忌用波生坦(見禁忌和警告)。

室温保存，15-30℃。

鋁塑包裝，56片/盒。

62.5 mg規格：48個月。
　　125 mg規格：48個月。

進口藥品註冊標準JX20050160

Actelion Pharmaceuticals Ltd.

2006年3月23日

2007年3月22日 2007年4月6日 ^[1]