自身免疫性溶血性貧血

根據抗體作用於紅細胞膜所需的最適温度，可分為温抗體型（37℃時作用最活躍，不凝集紅細胞，為IgG型不完全抗體）和冷抗體型（20℃以下作用活躍，低温下可直接凝集紅細胞，為完全抗體，絕大多數為IgM）。還有一種特殊的IgG型冷抗體即D-L抗體（Donath-Landsteiner antibody），在20℃以下時可結合於紅細胞表面，固定補體，當温度升高至37℃時，已結合在紅細胞上的補體被依次激活，導致紅細胞破壞而引發“陣發性寒冷性血紅蛋白尿”（paroxysmal cold hemoglobinuria, PCH）。温抗體型AIHA的靶抗原以Rh抗原最多見，冷抗體型的抗原多為Ii，PCH時以P抗原為主。

根據是否存在基礎疾病，温、冷抗體型溶血均可分為原發和繼發兩大類。

原發性温、冷抗體型自身免疫性溶血性貧血不存在基礎疾病。

繼發性温抗體型自身免疫性溶血性貧血常見的病因有：①系統性紅斑狼瘡（SLE），類風濕性關節炎；②淋巴增殖病：淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病（CLL）等；③感染：麻疹病毒、EB病毒、鉅細胞病毒等；④腫瘤：白血病、胸腺瘤、結腸癌等；⑤其他：MDS、炎症性腸病、甲狀腺疾病等。

繼發性冷抗體型自身免疫性溶血性貧血常見的病因有：B細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥、慢性淋巴細胞白血病（CLL）、感染（如支原體肺炎、傳染性單核細胞增多症）。

繼發性陣發性寒冷性血紅蛋白尿常見的病因有：梅毒、病毒感染等。

尚未闡明，病毒、惡性血液病、自身免疫病等併發AIHA或原發性AIHA可能通過遺傳基因突變和（或）免疫功能紊亂、紅細胞膜抗原改變，刺激機體產生相應抗紅細胞自身抗體，導致紅細胞壽命縮短，發生溶血。

1）遺傳素質：新西蘭黑鼠是AIHA的動物模型，較易產生抗紅細胞抗體，出現溶血性貧血的表現，酷似人類的AIHA，抗體產生與體內CD5+B細胞增多有關。其他小鼠較少出現類似表現，提示本病的發生可能與遺傳素質有關。

2）免疫功能紊亂：患者有抑制性T細胞減少和（或）功能障礙，輔助性T細胞功能正常或亢進，相應B細胞產生自身抗體增多。

3）紅細胞膜蛋白成分異常：電泳發現AIHA患者紅細胞膜帶-3-蛋白（band-3-protein）減少，提示紅細胞蛋白修飾導致膜成分丟失。

4）溶血的機制：温抗體IgG致敏的紅細胞主要由巨噬細胞上的Fc受體（FcR）識別、結合，進一步被吞噬；一部分致敏紅細胞被吞噬時發生膜損傷，部分細胞膜丟失，紅細胞變為球形，變形能力降低，滲透性增加，最終在脾或肝中被破壞；此外，抗體依賴的細胞毒作用（ADCC）也可引起紅細胞破壞；紅細胞上還吸附有補體C3，而肝臟Kupffer細胞上有C3b的受體，因此當紅細胞上存在IgG和（或）C3時，脾將攝取吸附有IgG的紅細胞，肝將扣押帶有C3的紅細胞，故此型溶血最重，單純吸附IgG者次之，單純C3型溶血最輕。若包被有C3b的紅細胞在肝內未被吞噬，C3b可逐漸降解為C3d，吸附有C3d的紅細胞壽命正常。

AIHA患者體內IgG型紅細胞抗體分為四個亞型：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。

脾單核巨噬細胞上的FcR也可分為FcRI、FcRII、RcRIII，這些受體可與IgG1和IgG3結合而對其餘兩種亞型的IgG無反應。此外還有少量的IgM和IgA型抗體，脾臟巨噬細胞無IgM型而有IgA型FcR，故吸附有IgA型抗體的紅細胞可在脾臟破壞，而吸附有IgM型抗體的紅細胞均在肝臟破壞。

冷抗體所致溶血中的所有冷凝集素都是IgM，多數情況下IgM活化補體停留在C3b階段，通過肝臟時被其中Kupffer細胞上的C3b受體識別並清除，發生的溶血仍屬於血管外溶血；通常紅細胞上有高濃度的C3b時才能使紅細胞被破壞，而許多C3b被降解為C3d而失活，因此冷凝集素綜合徵患者的溶血通常不嚴重，只有IgM抗體滴度很高時才可能出現嚴重的溶血，但這種情況較罕見。 ^[1-2] 

1）温抗體型

多數起病緩慢，臨牀表現有頭暈、乏力，貧血程度不一，半數有脾大，1/3有黃疸及肝大。急性起病者，可有寒戰、高熱、腰背痛、嘔吐、腹瀉，嚴重者可出現休克和神經系統表現。原發性温抗體型多見於女性，繼發性常伴有原發疾病的臨牀表現。少數患者可伴有免疫性血小板減少性紫癜，稱為Evans綜合徵。

2）冷抗體型

冷凝集素綜合徵：毛細血管遇冷後發生紅細胞凝集，導致循環障礙和慢性溶血，表現為手足發紺，肢體遠端、鼻尖、耳垂等處症狀明顯，常伴肢體麻木、疼痛，遇暖後逐漸恢復正常，稱為雷諾現象（Raynaud’s phenomenon）。因皮膚温度低，冷抗體凝集紅細胞導致毛細血管循環受阻，紅細胞吸附冷抗體後活化補體，可發生血管內溶血。然而在多數情況下，紅細胞循環至機體深部時，温度可恢復至37℃左右，IgM抗體從紅細胞上脱落，只剩下C3b,部分C3b紅細胞被肝臟Kupffer細胞吞噬發生血管外溶血。

陣發性寒冷性血紅蛋白尿：患者暴露於寒冷環境後出現血紅蛋白尿，伴寒戰、高熱、腰背痛，發作後虛弱、蒼白、黃疸，輕度肝脾腫大，恢復後可完全無症狀。

1）血象：血紅蛋白和紅細胞計數與溶血程度相關，周圍血片可見球形紅細胞、幼紅細胞，偶見紅細胞被吞噬現象，網織紅細胞增多。

2）骨髓象：呈幼紅細胞增生，偶見紅細胞系統輕度巨幼樣變，這與溶血時維生素B12和葉酸相對缺乏有關。

3）有關溶血的檢查：血清膽紅素升高，以間接膽紅素為主；新鮮尿檢查可見尿膽原增高；血清結合珠蛋白減少或消失；可有血紅蛋白尿和Rous試驗陽性。

4）抗人球蛋白（Coombs）試驗：分為直接抗人球蛋白試驗（DAT，檢測紅細胞上的不完全抗體）和間接抗人球蛋白試驗（IAT，檢測血清中的遊離抗體），温抗體型DAT陽性，部分患者IAT也陽性。當抗體數低於試驗閾值時，DAT可呈陰性。DAT的強度與溶血的嚴重程度無關，有時本試驗雖呈弱陽性，但發生了嚴重溶血；反之，有時本試驗呈強陽性，而無明顯溶血的表現。

5）冷凝集素試驗：冷凝集素綜合徵時效價增高。

6）冷溶血試驗：又稱Donath-Landsteiner（D-L）試驗。D-L 型自身抗體屬於IgG型免疫球蛋白，在補體的參與下，可通過4℃與37℃兩期溶血試驗加以檢測。陣發性寒冷性血紅蛋白尿患者該試驗陽性。 ^[3] 

①有溶血性貧血的臨牀表現，DAT陽性，除外其他類型的溶血，可診斷為温抗體型AIHA；②如DAT陰性，但臨牀表現較符合，腎上腺皮質激素或切脾治療有效，除外其他溶血性貧血，可診斷為DAT陰性的AIHA。

③有雷諾現象，冷凝集素效價顯著增高，或DAT C3 型陽性、抗IgG陰性，可診斷為冷凝集素綜合徵。

④有血紅蛋白尿或Rous試驗陽性，D-L抗體陽性可診斷為陣發性寒冷性血紅蛋白尿。

治療原發病最為重要。

為治療温抗體型AIHA的主要藥物，潑尼松1~1.5mg/(kg·d)，紅細胞計數恢復正常後，每週減5~10mg，至30mg/d時減量放緩，1~2周減5mg,，最終希望能用5~10mg/d或10mg隔日長期維持。治療3周無效或需要潑尼松15mg/d以上才能維持者，應改換其他療法。

為弱雄酮類促蛋白合成製劑，可減少巨噬細胞的FcR數目，本藥起效較慢，應與潑尼松類藥物合用，起效後逐漸將激素類藥物減量，最後可單用達那唑50~100mg/d維持。副作用有肝損傷、多毛、乏力等，停藥後可好轉。

環磷酰胺、硫唑嘌呤、長春新鹼等可抑制自身抗體合成，劑量分別為200mg/d、100mg/d和每週2mg。環孢素A（CsA）抑制T細胞增殖和依賴T細胞的B細胞功能，抑制免疫反應，並阻斷與細胞免疫相關的淋巴因子作用，無骨髓抑制作用，用量為3~6mg/kg/d。也可選用酶酚酸酯（驍悉）500mg每日2次。近年來，發現大環內酯類抗生素雷帕黴素（雷帕鳴，西羅莫司，RAPA）具有增加CD4+/CD25+/Foxp3+調節性T細胞（Treg）而抑制自身免疫的作用，且無腎毒性和骨髓抑制作用，用量為第1天給負荷量1.5mg或3mg或6mg，第2天開始給維持量，每天0.5mg或1mg或2mg，連用3個月，根據情況逐漸減量至停藥，亦可治療免疫性血小板減少。

如需迅速緩解病情時可應用大劑量IVIG，0.4~1.0g//(kg·d)，連用3～5日。

糖皮質激素治療無效或需大劑量才能維持緩解者，可考慮脾切除，有效率為60~70%，繼發性AIHA效果較差。對冷凝集素綜合徵和陣發性寒冷性血紅蛋白尿，切脾無效。

採用血細胞分離機將患者富含IgG抗體的血漿清除。每週置換血漿200~300ml。可使自身抗體滴度下降50%以上。

只用於溶血危象或AIHA暴發型出現心肺功能障礙者，對慢性型經治療貧血無好轉時也可輸血。輸血前應詳查有無同種異型抗體、自身抗體血型抗原的特異性及交叉配血試驗。因AIHA輸血後可能加重溶血，故應嚴格掌握輸血指徵。

近年來國內外學者使用CD20單抗Rituximab（美羅華）、CD52單抗Cammpath-1H、補體C5單抗Eculizumab等藥物用於治療難治/復發AIHA亦取得一定療效。CD20單抗（利妥昔單抗）375mg/㎡，1周1次，2~4次，2/3病例有效。近來發現組蛋白去乙酰化酶抑制劑亦能增加CD4+/CD25+/Foxp3+調節性T細胞數量和功能，可試用丙戊酸鈉5~10mg/kg/d。 ^[4-5] 

温抗體型AIHA：原發初治患者多數用藥後反應良好，月餘至數月血象可恢復正常，但需維持治療。反覆發作者療效差。繼發者預後隨原發病而異，繼發於感染者感染控制後即愈；繼發於系統性結締組織病或腫瘤者預後相對較差。冷凝集素綜合徵預後較温抗體型為好。大多數患者能耐受輕度貧血，對勞動及體力活動影響較小，多數長期存活。陣發性寒冷性血紅蛋白尿不致於成為慢性嚴重貧血或死亡的原因。雖然急性發作時症狀嚴重，但在幾天或幾周後可自發緩解。但D-L抗體可持續多年。 ^[6] 

對於繼發於感染的患者，預防相關病原體（病毒、支原體、梅毒螺旋體）感染非常重要。對於冷凝集素綜合徵和陣發性寒冷性血紅蛋白尿患者，保温、避免受寒即使機體所在環境温度超過冷抗體反應的最高温度是主要的預防措施。