免疫增強劑

免疫增強劑主要用於增強機體的抗腫瘤作用、抗感染能力，糾正免疫缺陷，此類藥物能激活一種或多種免疫活性細胞，增強機體特異性和非特異性免疫功能，使低下的免疫功能恢復正常，或具有佐劑作用，增強與之合用的抗原的免疫原性，加速誘導免疫應答反應；或替代體內缺乏的免疫活性成分，產生免疫代替作用；或對機體的免疫功能產生雙向調節作用，使過高或過低的免疫功能趨於正常。臨牀上主要用於免疫缺陷疾病、惡性腫瘤的輔助治療，以及難治性細菌或病毒感染 ^[1]  。

臨牀上常用的藥物依其來源分為五類：

1、微生物來源的藥物，如卡介苗；

2、人或動物免疫系統產物，如胸腺素、轉移因子、干擾素、白介素等；

3、化學合成藥物，如左旋咪唑、聚肌胞苷酸等；

4、真菌多糖類，如香菇多糖等；

5、中藥及其他，如人蔘、黃芪等中藥有效成分；植物血凝素（PHA）、刀豆蛋白A及胎盤多糖等 ^[1]  。

1、卡介苗（BCG）

BCG為減毒的牛型結核桿菌，可非特異地改變機體產生免疫反應的能力，一般可分為活菌苗和死菌苗兩種。BCG含有多種發揮免疫增強作用的物質，作用不盡相同。到目前為止，已提取出的組分主要包括卡介苗素（BCG-PSN）、卡介苗多糖（BCG-PSA）、卡介苗胞壁酰二肽（BCG-MDP）、卡介苗細胞壁骨架（BCG-CWS）和卡介苗甲醇提取殘餘物（BCG-MER）等。其中，BCG-PSA和BCG-PSN為良好的巨噬細胞激活劑，而BCG-CWS和BCG-MDP具有免疫佐劑的功效，BCG-MER對惡性黑色素瘤具有良好的治療效果 ^[2]  。BCG曾廣泛用於多種腫瘤疾患的臨牀治療，如黑色素瘤、急性粒細胞白血病、膀胱癌、肺癌和乳腺癌等。但近年來，隨着腫瘤生物治療的進展，BCG的應用已日趨減少 ^[3]  。

2、草分枝桿菌（Mycobacterium phlei）

草分枝桿菌中的主要活性成分為滅活的草分枝桿菌，一般情況下對人體不致病，主要通過影響機體的免疫應答反應來對免疫功能發揮調節作用，從而達到治療疾病的目的。其作用機制為 ^[4]  :1）顯著增強特異性細胞免疫功能，促進淋巴細胞的轉化和增殖，一般用藥後均可見T₃、T₄以及T₄/T₈均明顯增加；促進各種細胞因子的產生，如白細胞介素2（IL-2）、白細胞介素4（IL-4）、腫瘤壞死因子（TNF）和干擾素γ（IFN-γ）等；還可顯著增強自然殺傷（NK）細胞的活力。2）增強Th細胞的活性，促進B細胞生長因子和B細胞分化因子的分泌，進而刺激B細胞進入增殖和分化階段，產生特異性抗體。3）促進單核－巨噬細胞的功能和代謝，促使其釋放大量的O，從而誘導內皮細胞和單核巨噬細胞產生集落刺激因子，促進脾粒和細胞骨髓多能幹細胞以及巨噬細胞的前體增殖，使白細胞介素1（IL-1）的分泌增加 ^[3]  。草分枝桿菌主要用於肺癌、大腸癌、扁平疣、帶狀皰疹和哮喘的臨牀治療，以及單純皰疹和複發性生殖器皰疹、尖鋭濕疣等的預防和治療。

3、短小棒狀桿菌（Corynebacteriumparvum，CP）

短小棒狀桿菌為一種具有免疫增強和抗腫瘤作用的厭氧性棒狀桿菌，經甲醛滅活或加熱後製成菌苗，注射入機體內可引起肝、脾腫大和網狀內皮系統增生，激活巨噬細胞並明顯增強其吞噬活性，發揮免疫輔佐作用。其對鱗癌、黑色素瘤等均具有一定的療效，但同時可能導致噁心、嘔吐、嗜睡、血壓升高、呼吸困難以及白細胞減少和肝損傷等不良反應，一般較少見，且大多可耐受 ^[3]  。

4、多抗甲素（polyactinA，PAA）

多抗甲素為我國首創的一種免疫增強劑，屬於糖蛋白，是由α-溶血性鏈球菌33號菌株經培養和提純後得到的多糖類物質α－甘露聚糖肽。進入消化道後，多抗甲素可被消化酶分解為低聚甘露糖和鹼性多肽兩部分，而甘露聚糖經相應酶不完全水解後可產生甘露寡糖（MOS），再通過這幾種生物活性物質發生作用 ^[5]  。其作用機制為:激活並促進單核巨噬細胞系統的吞噬功能;增強和改善機體的應激機能和免疫活性;提高淋巴細胞的轉化率。多抗甲素常用於白癜風、結節性紅斑等疾病的臨牀治療。

1、胸腺素（thymiosin）

目前臨牀上使用的胸腺素主要為從小牛胸腺中純化而得的胸腺素組分5，或被稱為胸腺素F5（thymiosinfraction5），含有40餘種肽類，具有免疫調節活性，且作用無種屬特異性 ^[6]  。胸腺素α原（prothymiosinalpha，ProTα）是胸腺素F5的活性成分之一，具有免疫調節活性 ^[7]  。ProTα在核內和胞外的作用機制可能不同:當以外源形式用於體外試驗時，ProTα可促進脾細胞分泌IFN-γ，IFN-α和TNF-α，可與酪氨酸磷酸化STAT3轉錄因子的氨基末端結合，在免疫防禦中起重要作用。研究發現，在凋亡細胞中，ProTα被caspases切割後可產生多個C末端片段，這些片段具有刺激外周單核細胞增殖、自體混合淋巴細胞反應、上調CD25和黏附分子的表達以及淋巴細胞活化等免疫調節作用。ProTα可用於先天性或獲得性T細胞免疫缺陷病、自身免疫病和腫瘤等疾病的臨牀治療。

2、新生牛肝活性肽

新生牛肝臟中含有一種對肝細胞有絲分裂、肝細胞再生和細胞DNA合成具有刺激和促進作用的生物活性物質，即肝細胞刺激因子（hepatic simulator substance，HSS）。HSS為一種小分子多肽，具有多種生物學活性。HSS可促進由ConA誘導的小鼠脾淋巴細胞增殖，增加由DNFB誘導的小鼠遲髮型變態反應強度;還可提高小鼠血清抗體水平和促進溶血空斑形成，從而提高小鼠的體液免疫功能；另外對NK細胞的殺傷活力也具有明顯的增強作用 ^[8]  。

1、左旋咪唑（levamisole，LMS）

左旋咪唑為一種免疫恢復劑，對巨噬細胞或T細胞功能減退的患者具有恢復作用，而對免疫功能正常的患者無效。對免疫系統的功能主要包括:增加機體產生抗體的水平；增加IgA含量；促進免疫細胞的增殖和成熟，增強其吞噬和趨化功能，誘導機體產生細胞因子；增強巨噬細胞功能，激活和提高補體活性 ^[9]  。左旋咪唑臨牀上曾用於小兒哮喘、難治性血小板減少性紫癜、乙型肝炎病毒攜帶以及白癜風等。其長期使用可能引起肝損傷和粒細胞減少，國內外也曾有引起腦炎綜合徵的報道 ^[2]  。

3、咪喹莫特（imiquimod）

咪喹莫特及其類似物是人工合成的小分子藥物中唯一的干擾素誘導免疫調節劑，可誘導干擾素和其他細胞因子的產生，發揮抗病毒和抗增殖作用 ^[10]  。其作用的機制為:提高IFN-α，TNF-α和IL-6的含量；增強B淋巴細胞的抗原特異性反應；在IL-4和IFN-γ存在的情況下可增加IgM的產生；增加IL-6，白細胞介素8（IL-8），白細胞介素10（IL-10）、粒-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）的含量 ^[11]  。

促進淋巴細胞的分裂、增殖併產生多種細胞因子。從中藥中提取的多糖，如黃芪多糖、枸杞子多糖、刺五加多糖等發現具有增加抗體產生，促進細胞因子的分泌，提高機體的細胞免疫和體液免疫功能。用於抗衰老、抗腫瘤、抗感染、自身免疫性疾病、細胞免疫功能低下、艾滋病輔助治療。

1、黃芪多糖（astragalus polysaccharide，APS）

黃芪多糖為黃芪中最重要的天然活性成分之一，是黃芪中起決定性因素的一類大分子化合物。黃芪多糖可顯著提高機體的細胞免疫和體液免疫功能，對艾滋病等多種免疫缺陷症均有良好的防治作用 ^[12]  。黃芪多糖可促進巨噬細胞產生IL-1，同時抑制前列腺素E2（PGE2）的合成；體內應用可明顯提高T淋巴細胞轉化，並促進已受抑的IL-2的產生及IL-2受體的表達，進而增強T淋巴細胞增殖等 ^[13]  。但對於黃芪多糖更深入的作用機理仍需進一步研究。

2、薑黃素（curcumin）

薑黃素為從薑黃中提取得到的主要有效成分，具有免疫調節作用，且與劑量有關，可能的機制與抑制免疫細胞NF-κB的活化有關 ^[14-15]  。