傳染性海綿狀腦病

傳染性海綿狀腦病（transmissible spongiform encephalopathy, TSE）共同特徵是潛伏期長(幾個月至幾十年)；機體感染後不發熱、不產生炎症、無特異性免疫應答：表現進行性共濟失調、震顫、姿勢不穩、知覺過敏、痴呆和行為反常等神經症狀、病程發展緩慢，但全部以死亡告終；組織病理學變化侷限於中樞神經系統，以神經元空泡化、腦灰質海綿狀病變等為特徵。目前已知的人和動物傳染性海綿狀腦病有近10種。

癢病又稱"驢跑病"、"瘙癢病"是成年綿羊偶爾發生于山羊的一種緩慢發展的傳染性中樞神經系統疾病。其特徵為潛伏期長、劇癢、肌肉震顫、衰弱、萎頓、進行性運動失調最後癱瘓死亡。本病早在18世紀中葉就發生於英格蘭，隨後傳播到歐洲許多國家以及北美和世界其他地區。1983年我國從英國蘇格蘭引進的邊區萊斯特羊羣中發現疑似病例，根據病羊症狀並通過腦組織病理組織學檢查確診為本病。由於採取堅決措施，及時撲滅了疫情。

病原 本病的病原屬於亞病毒因子中的朊病毒(Prion)，有人譯為朊粒或朊蛋白。

朊病毒是一種特殊傳染因子，它不同於一般病毒，也不同於類病毒，它沒有核酸，而是一種特殊的糖蛋白。進一步研究發現許多種正常動物和人的腦細胞及其他細胞也有這類朊蛋白，用PrP代表(Pr代表Prion P代表protein)。

PrP有兩類：一類是正常細胞具有的，對蛋白酶敏感，易被其消化降解，存在於細胞表面，無感染性，用PrP^C代表；當結構異常時，就成為另一類有致病性PrP，對蛋白酶K有一定抵抗力，用PrP^Sc代表。兩者在mRNA和氨基酸水平無任何差異，但生物學特性和立體結構不同。

PrP^Sc (致病性朊病毒)分子大小為27～3OKD，因與正常機體細胞膜成分結合在一起，不易為機體免疫系統所識別，因而用一般的抗原-抗體反應很難檢測出來。

PrP^Sc的抵抗力很強，對熱、輻射、酸鹼和常規消毒劑有很強的抗性。病畜腦組織勻漿經134～138℃高温1h，對實驗動物仍有感染力，所以用含有PrPsc的組織製成的飼料(肉骨粉)或用於人類食品或化妝品的添加劑，乾熱180℃1h仍有部分感染力。病畜組織在10%～20%福爾馬林中幾個月仍有感染性，還能耐受2mol/L的氫氧化鈉達2h。

PrP^Sc單個無侵襲力，3個相結合後才具有侵襲力，在腦組織中大約1000個PrPsc可形成100～200nm大小的纖維狀物，即癢病相關纖維(Scrapie associated fibrils，SAF)，在電鏡下可檢出。SAF發現於自然感染和人工感染癢病的綿羊腦組織內，也見於牛海綿狀腦病和人類克-雅氏病的腦組織內，因其具有一定的特異性，因此可作為各種海綿狀腦病的病理學診斷指標。

PrP^Sc在感染動物的各種組織中的含量不同，按感染滴度大小，以腦為最高，脊髓次之，其它淋巴結、骨骼、肺、心、腎、肌肉等的感染滴度均甚低。

PrP^Sc已知能引起人和動物多種傳染性海綿狀腦病。

流行病學 不同性別、不同品種的羊均可發生癢病，但品種間的易感性顯然有很大差異。在品種內某些受感染的譜系發病率高，可能與垂直傳播有關。一般發生於2-4歲的羊。綿羊與山羊間可以接觸傳播。關於癢病的傳播途徑，還不完全清楚，但已知可垂直和水平傳播。已證實感染母羊的胎膜和胎盤內含有癢病病毒，可從母羊垂直傳染胎羊和羔羊。取病羊血液和血清接種易感綿羊，可使之發病。病羊的腦脊髓懸浮液經腦內甚至皮下注射，均能在易感綿羊複製本病。將感染的腦組織非經腸注射(或經口服)於小鼠、大鼠、倉鼠、水貂和猴都能引起實驗性的癢病。

發病機理 綿羊感染本病後，特別是實驗接種後，病毒進入血液並定位於脾和淋巴結中，後來可發現於唾液腺、胸腺、肺、骨髓、肝、腎、膀胱和腸道。在這些器官中，病毒緩慢地繁殖和繼續存留於整個病程中。幾個月後，病毒進入脊髓最後達到大腦，病毒在靶細胞(神經細胞)中繁殖並引起損害。病毒以非經腸的方法給小鼠注射，可依次發生下列現象：腦組織中的病毒滴度增加，12-14周後神經細胞內空泡形成和膠質細胞開始肥大，DNA酶、β-葡萄糖酸酶和N-乙酰-β-氨基葡萄糖酶的活性增加，19周以後出現臨診症狀。可能由於神經系統的機能遭受破壞而死亡。

症狀及病變 自然感染的潛伏期為1～5a或更長，因此，1歲半以下的羊極少出現臨診症狀。經過潛伏期後，神經症狀逐漸發展並漸加劇。病初病羊表現沉鬱和敏感，易驚，有癲癇症狀。抓提病羊時，這些症狀更易發生，表現劇烈。或表現過度興奮、抬頭、豎耳、眼凝視，以一種特徵的高抬腿的姿態跑步(似驢跑的僵硬步態)，驅趕時常反覆跌倒。隨着病的進展，運動時共濟失調逐漸嚴重。特別在頭頸部發生震顫，在興奮時肌肉震顫加重，休息時減輕。在發展期，病羊靠着柵欄、樹幹和器具不斷摩擦其背部、體側、臀部和頭部，一些病羊還用其後肢搔抓胸側、腹側和頭部，並自咬其體側和臀部皮膚。由於摩擦的作用，在頸部、體側、背部和薦部大面積的皮膚表面出現禿毛區。除機械性擦傷後，沒有皮膚炎症。如果觸摸發癢的皮膚，可能反射地剌激病羊伸頸、擺頭、咬唇和舔舌。當視力喪失時可引起與柵欄和器具之類的物體相碰撞。病的後期，機體衰弱，出現昏睡或昏迷，卧地不起。在整個患病期間，體温並不升高，食慾雖仍保持，但體重下降。病程從幾周到幾個月，甚至一年以上，所有病羊終歸死亡。

屍體解剖，除摩擦和啃咬引起的羊毛脱落及皮膚創傷和消瘦外，內臟常無肉眼可見的病變。病理組織學變化僅見於腦幹和脊髓，特徵性的病變包括神經元的空泡變性與皺縮，灰質的海綿狀疏鬆，星形膠質細胞增生等。神經元的空泡形成表現為單個或多個的空泡出現在胞質內。典型的空泡呈圓形或卵圓形，界限明顯，它代表液化的胞質團塊。海綿狀疏鬆是神經基質的空泡化，使基質纖維分解而形成許多小孔。沒有發現病毒性腦炎的病變。

診斷 根據典型的症狀和組織病理學變化，診斷並不困難。潛伏期很長，雙親中有癢病的病史、不斷擦癢、反射性咬唇舔舌和運動性共濟失調，都是很重要的症狀。組織病理學檢查，在丘腦和延腦可發現特徵性病變。但在新疫區或新發病羣，為確診還必須進行有關的實驗室診斷，如動物感染試驗、PrPsc的免疫學檢測和癢病相關纖維(SAF、)檢查等。

1.朊病毒的生物學測定法 至今尚無可供檢測朊病毒的細胞培養系統，只能使用動物作生物學測定，小鼠和倉鼠是最常用的實驗動物。將被檢標本(腦、脊髓、脾等)勻漿作10倍稀釋(8-10個稀釋度)，每稀釋度通常腦內接種6只小鼠(各30μL)或倉鼠(50μL)。接種動物每3d檢查一次，瀕死撲殺取腦作組織病理學檢查。原代分離觀察期小鼠為一年或更久，倉鼠為7～8個月。最後根據動物發病和死亡數計算終點滴度(ID50和LD50)。腦勻漿的終點滴度一般為每克腦組織105～106LD50。

2. PrPsc的免疫學檢測 PrPsc只見於人和動物的傳染性海綿狀腦病。存在於健康和患其它疾病的人和動物細胞中的PrPs可被蛋白酶消化消除，不會干擾PrPsc的檢測。因此，PrPsc是TSEs的特異診斷方法，最近已被WHO TSEs專家會議所確認。它不僅可用於死後的組織病理學檢查，還可用於活檢(腦、扁桃體)作生前診斷。PrPsc雖不能使感染宿主產生特異抗體，但作為非易感動物的兔卻可產生他種動物PrPsc的抗體，以此抗體對被檢材料(腦組織)作Southem blotting，可檢測其中的PrPsc。

3.癢病相關纖維(SAF)檢查 SAF檢查也是TSEs的特異診斷方法，在被檢材料不適合作組織病理學檢查時尤為重要。通常以冰凍保存的腦和脊髓作被檢材料。取1～1Og被檢材料，以10%(W/V)N-Laruoulsarcosine溶液製備勻漿，然後將抽提物在超速離心機22000g/10min，540000g/2min，540000g/25min，最終沉澱物以蛋白酶K(PK 10µg37℃/h)處理，然後重懸於50μL蒸餾水供負染作電鏡檢查。

4.單克隆抗體 在朊病毒病診斷上已廣泛應用，應用各種特異的單克隆抗體可以區分小鼠、倉鼠和人的PrPsc。最近又製備了只和各種動物PrPsc共有位點而不和PrPsc反應的特異單克隆抗體，應用此單克隆抗體時，標本無需蛋白酶K處理即可檢測。

防制 由於本病的特殊性(潛伏期長，發展緩慢，無免疫應答)，一般的防制措施無效。在沒有發生過本病的國家和地區，如輸入種羊後發現本病，有必要全部淘汰銷燬(焚化或深埋)。如有的種羊已分至另一些羊羣，應將這些羊羣封鎖隔離，觀察三年半，觀察期間如發現病羊，可作同樣處理。羊舍消毒可用次氯酸鈉，有效氯濃度應不低於5×10-4，作用時間不少於lh。

綿羊癢病病羊骨肉粉飼餵牛和水貂等動物可使發生傳染性海綿狀腦病。癢病病毒還可能使人致病。在國外一些研究癢病的人員中曾發現一種稱為多發性腦脊髓硬化的病。將死於此病的人腦組織接種冰島綿羊，發生一種與癢病無法區別的疾病。

牛海綿狀腦病(Bovine spongiform encephalopathy；BSE)

亦即"瘋牛病"，以潛伏期長，病情逐漸加重，主要表現行為反常、運動失調、輕癱、體重減輕、腦灰質海綿狀水腫和神經元空泡形成為特徵。病牛終歸死亡。

本病首次發現於蘇格蘭(1985)，以後愛爾蘭、美國、加拿大、瑞士、葡萄牙、法國和德國等也有發生。英國BSE的流行最為嚴重，至1997年累計確診達168578例，涉及33000多個牛羣。初步認為是牛吃食了污染綿羊癢病或牛海綿狀腦病的骨肉粉(高蛋白補充飼料)而發病的。由於同時還發現了一些懷疑由於吃食了病牛肉奶產品而被感染的人類海綿狀腦病(新型克-雅氏病)患者，因而引發了一場震動世界的軒然大波。歐盟國家以及美、亞、非洲等包括我國在內的三十多個國家已先後禁止英國牛及其產品的進口。

病原 本病病原為與癢病病毒相類似的一種朊病毒。一般認為，BSE是因"癢病相似病原"跨越了"種屬屏障"引起牛感染所致。1986年Well首次從BSE病牛腦乳劑中分離出癢病相關纖維(SAF、)，經對發病牛的SAF的氨基酸分析，確認其與來源於癢病羊的PrPsc是同一性的。 BSE朊病毒在病牛體內的分佈僅侷限於病牛腦、頸部脊髓、脊髓末端和視網膜等處。

流行病學 無論自然感染還是實驗感染其宿主範圍均較廣。 BSE可傳至貓和多種野生動物，也可傳染給人。患癢病的綿羊、種牛及帶毒牛是本病的傳染源。動物主要是由於攝入混有癢病病羊或病牛屍體加工成的骨肉粉而經消化道感染的。

BSE的平均潛伏期約為缸，發病牛齡為3～11歲，但多集中於4～6歲青壯年牛，2歲以下和10歲以上的牛很少發生。大多數肉用牛於2～3歲即被屠宰食用，故實際感染BSE的牛數應遠多於臨診病例數。據估計1985-1995年有70多萬頭潛伏期BSE病牛進入人的食物鏈，這構成了嚴重的公共衞生問題。

症狀 病程一般為14～180d，其臨診症狀不盡相同，多數病例表現出中樞神經系統的症狀。常見病牛煩躁不安，行為反常，對聲音和觸摸過分敏感。常由於恐懼、狂躁而表現出攻擊性，共濟失調，步態不穩，常亂踢亂蹬以致摔倒。少數病牛可見頭部和肩部肌肉顫抖和抽搐。後期出現強直性痙攣，泌乳減少。耳對稱性活動困難，常一隻伸向前，另一隻向後或保持正常。病牛食慾正常，糞便堅硬，體温偏高，呼吸頻率增加，最後常極度消瘦而死亡。

病變 肉眼變化不明顯。組織學檢查主要的病理變化是腦組織呈海綿樣外觀(腦組織的空泡化)。腦幹灰質發生雙側對稱性海綿狀變性，在神經纖維網和神經細胞中含有數量不等的空泡。元任何炎症反應。

診斷 根據特徵的臨診症狀和流行病學特徵可以作出BSE的初步診斷。由於本病既無炎症反應，又不產生免疫應答，迄今尚難以進行血清學診斷。所以定性診斷目前以大腦組織病理學檢查為主。據Well等(1989)報道，腦幹區的空泡變化，特別是延髓孤束核和三叉神經脊束核的空泡變化，診斷BSE的準確率高達99.6%。腦幹神經原及神經纖維網空泡化具有證病性意義。為確診需進行的實驗室診斷，如動物感染試驗，PrPsc的免疫學檢測和SAF檢查等詳見癢病中所述。

防制 為了控制本病，在英國規定捕殺和銷燬患牛；禁止在飼料中添加反芻動物蛋白(肉骨粉等)；嚴禁病牛屠宰後供食用，禁止銷售病牛肉。近年來已有不少國家(包括我國)禁止從英國進口牛、牛精液、胚胎和任何肉骨粉等，以防止該病傳入國內。

我國尚未發現瘋牛病，但仍有從境外傳人的可能，為此，要加強口岸檢疫和郵檢工作，嚴禁攜帶和郵寄牛肉及其產品入境。還應建立瘋牛病監測系統，對瘋牛病採取強制性檢疫和報告制度。一旦發現可疑病例，應即屠宰，並取腦各部位組織作神經病理學檢查，如符合瘋牛病的診斷標準，對其接觸牛羣亦應全部處理，屍體焚燬或深埋3m以下。

水貂傳染性腦病(transmissible mink encephalopathy，TME)

水貂傳染性腦病是一種亞急性的腦海綿樣變性的疾病，無炎症變化，病死率幾乎100%。病原因子的特性與癢病朊病毒相似，以癢病病料接種水貂，引起的症狀和腦組織學變化與自然發生的水貂腦病不能區別。取病貂腦組織乳劑作皮下或腹腔接種，可使水貂、雪貂、臭鼬、浣熊、倉鼠、山羊、綿羊和猴引起感染。水貂口服感染的潛伏期約為1a，病初症狀不明顯。一般表現食慾不振，日漸消瘦和衰弱，皮毛變粗，由後肢開始發生運動障礙，尾向上彎於背上。繼而嗜眠，最後不能行動和喪失定位能力。經4～6周衰竭而亡。診斷和防制措施參照癢病。

四、庫魯病(Kuru)

庫魯病又稱震顫病，是人的一種以小腦變性為特徵的中樞神經系統疾病。庫魯病的病原因子與癢病骯病毒一樣，在感染腦組織中能長期存在。取病死者的腦組織乳劑經腦內或非神經途徑注射，可使很多種靈長類、水貂和白鼬感染髮病(潛伏期10個月以上)，實驗動物的中樞神經系統的基本病理變化與病人相同。

人感染後潛伏期長約4～20a，主要症狀是運動失調、震顫、步態不穩、説話含糊不清、發音和吞嚥困難，3～9個月內死亡。神經系統病變與癢病相同，中樞神經系統神經原空泡化，星狀膠質細胞增多，腦灰質呈海綿狀，以小腦、橋腦和紋狀體最明顯。

該病僅發生於大洋洲巴布亞新幾內亞東部高地福爾(Fore)人聚居地，1956年以來已記錄病例約2600個。其發生和傳播是食用死亡親屬腦組織所致。最初的庫魯病可能是食用克-雅氏病病人腦組織引起的，革除此陋習後，發病數迅速下降，現已幾近消滅。

克-雅氏病(Creutzfeldt-Jacob disease，CJD)

克-雅氏病是1920年法國Creutzfeldt首先報告的，次年Jacob又進行了詳細描述，故以這兩人的名字命名該病。

克-雅氏病也是PrPsc引起的一種中樞神經系統疾病。臨牀表現為急性進行性痴呆，多在50歲以上的老年人發生。潛伏期長達數年至3Oa。症狀有視覺模糊，言語不清，肌肉痙攣，坐立和行動困難，最後因大腦組織溶解而死。組織病理學檢查顯示神經元缺損、神經膠質重度增生，腦實質呈海綿狀病變和澱粉樣斑塊形成等病變。

本病為最常見的人朊病毒病，在世界上分佈很廣，許多國家都有報告，一般發病率為百萬分之一。我國1989年首次報道本病病例，至1992年累計報告28例，實際病例數恐多於此數。

六、新型克-雅氏病(Variant Creutzfeldt-Jacob disease，vCJD)

vCJD是一種新型的人朊病毒病，1994年首次發現於英國。至1997年已報道22例，主要發生在英國。vCJD於BSE發生和流行後約1Oa出現，且集中分佈於英國，在時間和空間上與BSE一致。1996年英國公佈一項專家研究報告，提出瘋牛病可能通過食物傳染人，使人患一種新變異型克-雅氏病，叫人海綿狀腦病，在歐洲引起極大恐慌。1997年英、美科學家經實驗研究證明，瘋牛病PrPsc病確能導致人類患vCJD。

vCJD與典型克-雅氏病不同，主要發生於青年，以常吃牛肉餡漢堡包的人最易感染，發病年齡多為14～40歲，平均為26.3歲；病程9～53個月，平均14個月。臨牀上大部分病例以精神異常為主要症狀，包括焦慮、抑鬱、孤僻、萎靡和其他行為異常。在病程早期均表現肢體和臉部的感覺障礙及進行性小腦綜合徵。隨着病情的發展，出現記憶力障礙、肌陣攣，後期出現痴呆等症狀。組織病理學檢查，海綿狀病變在基底神經節、丘腦中最為明顯，在大腦和小腦內側以灶狀形式存在，在融合的海綿狀病變處較為明顯。這與CJD海綿狀病變多見於大腦皮層不同。

防制措施參見牛海綿狀腦病。