來氟米特片

本品主要成分為來氟米特。

化學名稱：N-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基異噁唑-4-羧酰胺。

化學結構式：

分子式：C₁₂H₉F₃N₂0₂

分子量：270.2

本品為薄膜衣片，除去包衣後顯白色。

(1)適用於成人類風濕關節炎，有改善病情作用。(2)狼瘡性腎炎。 ^[1] 

（1）5mg；（2）10mg；（3）20mg。 ^[1] 

(1)成人類風濕關節炎:口服。由於來氟米特半衰期較長，建議間隔 24 小時給藥。為了快速達

到穩態血藥濃度，參照國外臨牀試驗資料並結合I期臨牀試驗結果，建議開始治療的最初三天給予負荷劑量一日 50mg，之後根據病情給予維持劑量一日 10mg 或 20mg。在使用本藥治療期間可繼續使用非甾體抗炎藥或低劑量皮質類固醇激素。

(2)狼瘡性腎炎:口服。根據病情選擇適當劑量，推薦劑量一日一次，一次 20-40mg，病情緩解後適當減量。可與糖皮質激素聯用，或遵醫囑。

(1)用於類風濕性關節炎的治療

據國外文獻報道:

安全性概述來氟米特最常報告的不良反應為:血壓輕度升高、白細胞減少、感覺異常、頭痛、頭暈、腹

瀉、噁心、嘔吐、口腔粘膜疾病(例如，阿弗他性口炎、口腔潰瘍)、腹痛、脱髮增加、濕疹、皮疹(包括斑丘疹)、瘙癢、皮膚乾燥、腱鞘炎、CPK(磷酸肌酸激酶)增加、厭食、體重減輕(通常不明顯)、無力、輕度過敏反應和肝臟參數[轉氨酶(特別是丙氨酸轉氨酶 ALT)，γ-GT(谷酰轉肽酶)、鹼性磷酸酯酶、膽紅素較少見]升高。

預期發生率分級:

十分常見(≥10%)，常見(1%~10%，含 1%)，偶見(0.1%~1%，含 0.1%)，罕見(0.01%~0.1%，含 0.01%)，十分罕見(<0.01%);不詳(無法根據現有數據估計)。

在按頻率劃分的各組中，不良反應根據嚴重度呈降序排列。

感染及侵染類疾病

罕見:

重度感染，包括可能致命的膿毒症與其他免疫抑制藥物一樣，來氟米特可能會增加感染易感性，包括機會性感染(參見【注意

事項】)。因此，感染的總體發病率可能增加(特別是鼻炎、支氣管炎和肺炎)。良性、惡性及性質不明的腫瘤(包括囊狀和息肉狀)使用某些免疫抑制藥物會導致惡性腫瘤發生風險增加，特別是淋巴增生疾病。

血液及淋巴系統疾病

常見:白細胞減少症(白細胞>2×109/L)偶見:貧血、輕度血小板減少症(血小板<100×109/L)罕見:全血細胞減少症(可能由抗增殖機制引起)、白細胞減少症(白細胞<2×109/L)、嗜酸

性粒細胞增多症

十分罕見:粒細胞缺乏症最近、合併或連續使用潛在骨髓毒性藥物可能導致較高的血液學反應風險。

免疫系統疾病

常見:輕度過敏反應十分罕見:重度速發過敏/類速發過敏反應、血管炎，包括皮膚壞死性血管炎代謝及營養類疾病

常見:CPK 升高

偶見:低鉀血癥、高血脂、低磷酸血癥

罕見:LDH(乳酸脱氫酶)升高

不詳:低尿酸血癥

精神病類

偶見:焦慮

各類神經系統疾病

常見:感覺錯亂、頭痛、頭暈、外周神經病變

心臟器官疾病

常見:血壓輕度升高

罕見:血壓重度升高

呼吸系統、胸及縱膈疾病

罕見:間質性肺疾病(包括間質性肺炎)，可能致命

不詳:肺高壓

胃腸系統疾病常見:結腸炎(包括顯微鏡下結腸炎，如淋巴性結腸炎)、膠原性結腸炎、腹瀉、噁心、嘔吐、

口腔粘膜疾病(例如阿弗他性口炎、口腔潰瘍)、腹痛偶見:味覺異常

十分罕見:胰腺炎

肝膽疾病

常見:肝臟參數(轉氨酶[尤其是 ALT]，γ-GT、鹼性磷酸酶、膽紅素不太常見)升高罕見:肝炎、黃疸/膽汁淤積十分罕見:重度肝損傷(如肝衰竭)和急性肝壞死，可能致命。

皮膚及皮下組織類疾病

常見:脱髮增加、濕疹、皮疹(包括斑丘疹)、瘙癢、皮膚乾燥

偶見:蕁麻疹

十分罕見:中毒性表皮壞死鬆解症、史蒂文斯-約翰遜綜合徵、多形性紅斑不詳:皮膚紅斑狼瘡、膿皰性銀屑病或銀屑病惡化、藥物反應伴嗜酸粒細胞增多症和全身性症狀(DRESS)

各種肌肉骨骼及結締組織疾病

常見:腱鞘炎

偶見:肌腱斷裂

腎臟及泌尿系統疾病

不詳:腎衰竭

生殖系統及乳腺疾病

不詳:精子濃度、精子總數和快速進行性運動的臨界(可逆)下降全身性疾病及給藥部位各種反應

常見:厭食、體重下降(通常不顯著)、乏力

疑似不良反應的報告在獲得藥物上市許可後報告疑似不良反應非常重要。這樣可以繼續監測藥物效益/風險平衡。

(2)用於狼瘡性腎炎的治療

國內臨牀試驗資料顯示，來氟米特治療 108 例活動增殖型狼瘡腎炎病人中，前 6 個月(20-40mg/日)，共有 43 人發生與試驗藥物可能有關/有關的不良反應，發生率為 39.81%;治療期間，發生率≥3%的不良事件包括:脱髮、血壓升高、帶狀皰疹、轉氨酶升高、腹瀉/稀便、白細胞下降、皮疹、月經不調、心悸、腹痛;發生率<3%的不良事件包括:噁心/嘔吐、上呼吸道感染、血小板下降、乏力、胃燒灼感、厭食、發熱、牙周疼痛、視覺異常、尿路感染、咽痛、鉅細胞病毒感染、體重下降、多毛、肺部感染等。治療 7-72 個月(10-30mg/日)，隨訪 52 例患者，共有 12 人發生與試驗藥物可能有關/有關的不良反應，發生率為 23.08%，發生率≥3%的不良事件包括:白細胞下降、轉氨酶升高、血小板減少;發生率<3%的不良事件包括:上呼吸道感染、脱髮、帶狀皰疹、月經不調、尿路感染。

對本品活性成份、主要活性代謝產物特立氟胺或對乳糖、玉米澱粉、低取代羥丙纖維素、羥

丙基纖維素、聚乙二醇、羥丙甲纖維素、滑石粉、二氧化鈦任一輔料過敏(特別是既往發生過史蒂文斯-約翰遜綜合徵、中毒性表皮壞死鬆解症、多形性紅斑)的患者。

肝功能受損的患者。

處於嚴重免疫缺陷狀態的患者，例如 AIDS(艾滋病)。骨髓功能嚴重受損或重度的貧血、白細胞減少、中性粒細胞減少或因類風濕關節炎以外原因導致血小板減少的患者。

嚴重感染的患者(參見【注意事項】)。中度至重度腎功能不全患者，因為缺乏該患者羣的臨牀使用經驗。嚴重低蛋白血癥患者，例如患有腎病綜合徵。孕婦或者在來氟米特治療期間以及此後在血漿活性代謝產物水平高於 0.02mg/L 期間未採取

可靠避孕措施的育齡期女性(參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。在開始接受來氟米特治療之前，必須排除妊娠。

哺乳期女性(參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。

據國外文獻報道:

不建議與具有肝毒性或血液毒性的改善疾病的抗風濕藥物(DMARD)(如甲氨蝶呤)合用。

來氟米特的活性代謝產物特立氟胺具有很長的半衰期，通常為 1 至 4 周。即使來氟米特已停藥，也可能出現嚴重的不良作用(例如，肝毒性、血液毒性或過敏反應)。因此，如果出現此類毒性或由於任何其他原因需要將特立氟胺從體內快速清除，必須遵循清洗流程。根據臨牀需要可以重複該流程。

有關計劃懷孕或意外懷孕的清洗流程和其他建議措施，參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】。肝臟反應有病例報道在來氟米特治療期間發生罕見的嚴重肝損傷，包括死亡病例。大部分病例發生在治療的前 6 個月內。多數存在與其他肝毒性藥物的合併用藥情況。嚴格遵守監測建議至關重要。在開始使用來氟米特之前，必須檢查 ALT(SGPT)，並且在治療的前 6 個月內定期檢測(每兩週一次)，同時檢測全血細胞計數，此後每 8 周檢查一次。

當 ALT(SGPT)升高至正常上限 2 至 3 倍時，可以考慮將劑量從 20mg 降低至 10mg，並且必須每週監測一次。如果 ALT(SGPT)升高超過正常上限 2 倍並持續，或者 ALT 升高超過正常上限 3 倍，則必須停用來氟米特並啓動清洗程序。建議在停用來氟米特治療後繼續監測肝酶，直至肝酶水平恢復正常。

由於可能存在肝毒性效應的疊加，因此建議在來氟米特治療期間戒酒。

由於來氟米特的活性代謝產物特立氟胺具有高蛋白結合率，並通過肝臟代謝和膽汁分泌清除，因此預計在低蛋白血癥患者中血漿特立氟胺水平會升高。重度低蛋白血癥或肝功能受損患者禁用來氟米特(參見【禁忌】)。

血液學反應

在開始接受來氟米特治療之前、治療前 6 個月內每 2 週一次以及此後每 8 週一次檢測 ALT 和全血細胞計數(包括白細胞分類計數和血小板計數)。

在既有貧血、白細胞減少症和/或血小板減少症以及骨髓功能受損患者或有骨髓抑制風險的患者中，血液學異常風險增加。如果出現這種反應，應考慮清洗(參見下文“清洗流程”)以降低特立氟胺的血漿水平。如果出現嚴重的血液學反應(包括全血細胞減少症)，則必須停止來氟米特和其他伴隨的骨髓抑制治療，並啓動來氟米特清洗流程。

與其他治療藥物聯合用藥迄今為止，尚未在風濕病患者的隨機試驗中充分研究來氟米特與抗瘧疾藥(例如，氯喹和羥氯喹)、肌注或口服金、D-青黴胺、硫唑嘌呤和其他免疫抑制劑(包括腫瘤壞死因子α抑制劑)聯合用藥情況(甲氨蝶呤除外，參見【藥物相互作用】)。因此聯合用藥相關風險(特別是在長期治療中)尚未可知。由於本品與其他 DMARD(如甲氨蝶呤)聯合用藥可能導致毒性疊加或增強(例如，肝毒性或血液毒性)，因此不建議兩者聯合使用。

不建議特立氟胺與來氟米特聯合用藥，因為來氟米特是特立氟胺的母體化合物。轉換為其他治療

來氟米特在體內存在時間長，因此如果不進行清洗即轉換為其他 DMARD(如甲氨蝶呤)，即

使在換藥後很長時間內，附加風險的可能性(動力學相互作用、器官毒性)增加。類似地，近期接受肝毒性或血液毒性藥物(如甲氨蝶呤)治療可能導致副作用增加;因此，

開始來氟米特治療需慎重考慮這些利益/風險情況，並建議在換藥初期進行密切監測。

皮膚反應

如果發生潰瘍性口腔黏膜炎，應停止使用來氟米特。

在接受來氟米特治療的患者中報告了十分罕見的史蒂文斯-約翰遜綜合徵、中毒性表皮壞死鬆解症以及伴隨嗜酸粒細胞增多和全身性症狀(DRESS)的藥物反應。一旦觀察到疑似此類嚴重反應的皮膚和/或粘膜反應，則必須停用來氟米特和任何其他可能相關的治療藥物，並立即進行來氟米特清洗。在這種情況下，須採用完全清洗流程，並禁止再次服用來氟米特(參見【禁忌】)。

使用來氟米特後報告了膿皰性銀屑病和銀屑病惡化。考慮到患者的病情和既往史，可考慮停藥。

感染已知免疫抑制性藥物(如來氟米特)可能會導致患者更容易發生感染(包括機會性感染)。感染本質上可能更嚴重，因此可能需要及早和有力的治療。如果發生嚴重的不可控制的感染，則可能需要中斷來氟米特治療並施行如下所述的清洗流程。

在接受來氟米特和其他免疫抑制劑的患者中報告了罕見的進行性多灶性腦白質病(PML)病例。

在開始治療之前，應根據當地指南評估所有患者的活動性和非活動性(“潛伏性”)結核病。這包括病史、以往與結核患者的接觸和/或適當的篩選(例如，肺部 X 射線、結核菌素試驗和/或干擾素-γ釋放試驗，如適用)。提醒處方醫生有關結核菌素皮膚試驗結果假陰性的風險，特別是那些嚴重或免疫功能低下的患者。由於可能重新激活感染，因此應對結核病史的患者進行密切監測。

呼吸系統反應

曾報告病例在來氟米特治療期間發生間質性肺疾病，以及罕見的肺高壓(參見【不良反應】)。有間質性肺疾病病史的患者發生這種反應的風險可能增加。間質性肺疾病是一種潛在致命性疾病，可能在治療期間急性發作。肺部症狀(如咳嗽和呼吸困難)可能導致治療中斷，並根據病情進行深入檢查。

外周神經病變

在接受來氟米特治療的患者中有外周神經病變的報道。大多數患者在停用來氟米特後症狀得到改善。但是，最終結果存在很大差異:在一部分患者中神經病變得到緩解，而在另一部分患者中症狀持續存在。年齡大於 60 歲、合併使用神經毒性藥物和糖尿病的患者發生周圍神經病變的風險可能增加。如果服用來氟米特的患者出現外周神經病變，建議停止來氟米特治療，並執行藥物清除流程。

結腸炎

在接受來氟米特治療的患者中曾報道發生結腸炎(包括顯微鏡下結腸炎)。在接受來氟米特治療的患者中出現不明原因的慢性腹瀉時，應進行適當的診斷。

血壓

在開始來氟米特治療之前必須檢查血壓，並在此後定期檢查。

生育(對男性的建議)男性患者應該瞭解可能存在男性介導的胎兒毒性，並保證在接受來氟米特治療期間採取可靠

的避孕措施。沒有關於男性介導的胎兒毒性的具體數據。為降低所有可能的風險，準備生育的男性應考慮停用來氟米特，並連續 11 天每天 3 次服用 8g 考來烯胺(消膽胺)，或者連續 11 天每天 4 次服用50g 活性炭粉末。

以上兩種選擇，首先檢測特立氟胺血漿濃度，之後必須間隔至少 14 天再次測定特立氟胺血漿濃度。如果兩次血漿濃度均低於 0.02mg/L，並等待至少 3 個月後，胎兒毒性風險將非常低。

清洗流程

每次服用 8g 考來烯胺，每天 3 次。或者每次服用 50g 活性炭粉末，每天 4 次。一個完整的清洗期通常為 11 天。可以根據臨牀或實驗室需要改變清洗期。

乳糖

本品含有乳糖。罕見遺傳性半乳糖不耐症、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良症患者不能服用該藥物。

干擾電離鈣水平的測定

根據使用的離子鈣分析儀(例如血氣分析儀)的類型，測定離子鈣水平可能會錯誤地顯示在使用來氟米特和/或特立氟胺(來氟米特的活性代謝物)治療下的數值下降。因此，在使用來氟米特或特立氟胺治療的患者中，觀察到的離子鈣水平下降的可能性值得懷疑。如果有可疑的測量，建議測定總白蛋白放射線血清鈣濃度。

據國外文獻報道:

妊娠

在妊娠期給予來氟米特，其活性代謝產物特立氟胺疑似會導致嚴重的出生缺陷。妊娠期禁用來氟米特(參見【禁忌】)。

在治療後 2 年內(參見下文“等待期”)或在治療後 11 天內(參見下文 “清洗期”)，育齡期女性必須採取有效的避孕措施。

必須告知患者，如果月經延遲或任何其他原因懷疑妊娠，須立即通知醫生進行妊娠試驗，如果妊娠試驗結果陽性，醫生和患者必須討論妊娠風險。在首次月經延遲時施行下文所述的藥物清除流程，有可能快速降低活性代謝產物的血液水平，以降低來氟米特對胎兒的風險。

在一項小型前瞻性研究中，意外懷孕女性(n=64)在懷孕後 3 周內服用來氟米特隨後實施藥物消除程序，與任一對照組(疾病匹配組[n=108]為 4.2%，健康妊娠女性組[n=78]為 4.2%)相比，主要結構性缺陷總體發生率(5.4%)未見顯著差異(p=0.13)。

對於接受來氟米特治療並計劃懷孕的女性，建議採取以下程序之一以確保胎兒不會暴露於特立氟胺毒性濃度(目標濃度低於 0.02mg/L):

等待期

預計特立氟胺血漿水平可以長期高於 0.02mg/L。預計在停用來氟米特約 2 年後該濃度可以降低至 0.02mg/L 以下。

經過 2 年的等待期後，首次測量特立氟胺血漿濃度。此後，必須間隔至少 14 天再次測定特立氟胺血漿濃度。如果兩次血漿濃度均低於 0.02mg/L，則預期不會有致畸風險。

清洗流程

停用來氟米特治療後:

連續 11 天每天 3 次給予 8g 考來烯胺，

或者，連續 11 天每天 4 次給予 50g 活性炭粉末。但是，在執行任一清洗流程後，需要間隔至少 14 天通過 2 次獨立的試驗進行驗證，且首次出

現血漿濃度低於 0.02mg/L 後需等待一個半月才可受孕。應該告知育齡期女性，在停止治療後需要等待 2 年才可懷孕。如果無法採取可靠的避孕措施 2

年，則建議提前採取清洗流程。考來烯胺和活性炭粉末都可能影響雌激素和孕激素的吸收，因此在使用考來烯胺或活性炭粉

末的清洗中，可能無法保證口服避孕藥的避孕效果的可靠性。建議使用其他避孕方法。哺乳

哺乳期女性不得服用來氟米特。

由於尚未在青少年類風濕關節炎(JRA)患者中證實本品的有效性和安全性(參見【藥代動力學】)，因此不建議 18 歲以下的患者使用來氟米特。

老年人(>65 週歲)的藥代動力學數據有限，但與年輕成年人的藥代動力學一致。

據國外文獻報道:

只在成人中進行了相互作用研究。

如果患者最近或同時使用肝毒性或血液毒性藥物，或者在來氟米特治療後沒有經過清洗期使用此類藥物，則副作用發生可能增加(參見【注意事項】)。因此，建議在換藥後初期密切監測肝酶和血液學參數。

甲氨蝶呤

在一項來氟米特(10-20mg/天)與甲氨蝶呤(10-25mg/周)聯合用藥的小型研究(n=30)中，在 30 例患者中有 5 例可見肝酶升高 2-3 倍。所有肝酶升高均得到緩解，其中 2 例患者在繼續使用兩種藥物的情況下緩解，3 例患者在停用來氟米特後緩解。在另外 5 例患者中可見肝酶升高 3 倍以上。所有升高均緩解，其中 2 例患者在繼續使用兩種藥物的情況下緩解，3 例患者在停用來氟米特後緩解。

在類風濕關節炎患者中，來氟米特(10-20mg/天)和甲氨蝶呤(10-25mg/周)之間未見藥代動力學相互作用。

疫苗接種

沒有關於使用來氟米特時進行疫苗接種的有效性和安全性的臨牀數據。但是，不建議使用本品時接種減毒活疫苗。在停用來氟米特後接種減毒活疫苗時，應考慮來氟米特的長半衰期。

華法林和其他香豆素類抗凝劑

有報告稱，來氟米特和華法林聯合用藥時，凝血酶原時間延長。臨牀藥理學研究發現特立氟胺與華法林存在藥代動力學相互作用。因此，當本品與華法林或其他香豆素類抗凝劑聯合用藥時，建議密切隨訪和監測國際標準化比值(INR)。

NSAIDS/皮質酮

如果患者在開始來氟米特治療前已經使用非甾體抗炎藥(NSAID)和/或皮質酮，可繼續使用這些藥物。

其他藥物對來氟米特的影響:

考來烯胺和活性炭接受來氟米特治療的患者不應服用考來烯胺或粉末化活性炭，因為這會導致血漿特立氟胺(來氟米特活性代謝產物;參見【藥代動力學】)濃度快速且顯著下降。其作用機制是中斷了特立氟胺的腸肝循環和/或胃腸透析。

CYP450 抑制劑和誘導劑

人肝微粒體體外抑制研究結果表明細胞色素 P450(CYP)1A2、2C19 和 3A4 參與來氟米特的代謝。來氟米特和西咪替丁(非特異性弱細胞色素 P450(CYP)抑制劑)的體內相互作用研究顯示，特立氟胺暴露量沒有顯著變化。患者聯合使用多劑量利福平(非特異性細胞色素 P450 誘導劑)和單劑量來氟米特後，特立氟胺的峯濃度增加了約 40%，而 AUC 沒有顯著變化。這一影響的作用機制尚不清楚。

來氟米特對其他藥物的影響:

口服避孕藥

在一項健康女性志願者聯合服用來氟米特與含 30μg 乙炔雌二醇的三相口服避孕藥的研究中，避孕藥的避孕活性沒有下降，並且特立氟胺藥代動力學在預期範圍內。特立氟胺與口服避孕藥存在藥代動力學相互作用(參見下文“對口服避孕藥的影響”)。

對特立氟胺(來氟米特的主要活性代謝產物)進行了以下藥代動力學和藥效學相互作用研究。不能排除來氟米特在推薦劑量下存在相似的藥物相互作用，因此患者使用來氟米特時應考慮以下研究結果和建議:

對瑞格列奈(CYP2C8 底物)的影響

特立氟胺重複給藥後，瑞格列奈平均 Cmax 和 AUC 增加(分別為 1.7 和 2.4 倍)，這表明特立氟胺在體內是 CYP2C8 抑制劑。因此，建議對同時使用本品和經 CYP2C8 代謝的藥物(如建議使用瑞格列奈，紫杉醇，吡格列酮或羅格列酮)的患者進行監測，因其具有更高的暴露量。

對咖啡因(CYP1A2 底物)的影響

特立氟胺重複給藥可使咖啡因(CYP1A2 底物)的平均 Cmax 和 AUC 分別降低 18%和 55%，這表明特立氟胺在體內可能是 CYP1A2 的弱誘導劑。因此，在本品治療期間應慎重使用經 CYP1A2代謝的藥物(如度洛西汀、阿洛司瓊、茶鹼和替扎尼定)，因為可能導致這些藥物的療效降低。

對有機陰離子轉運體 3(OAT3)底物的影響

特立氟胺重複給藥後，頭孢克洛平均 Cmax 和 AUC 增加(分別為 1.43 和 1.54 倍)，表明特立氟胺在體內是 OAT3 抑制劑。因此，應慎重聯合使用本品與 OAT3 底物(例如，頭孢克洛、苄基青黴素、環丙沙星、吲哚美辛、酮洛芬、呋塞米、西咪替丁、甲氨蝶呤、齊多夫定)。

對 BCRP(乳腺癌耐藥蛋白)和/或有機陰離子轉運多肽 B1 和 B3(OATP1B1/B3)底物的影響

特立氟胺重複給藥後，瑞舒伐他汀平均 Cmax 和 AUC 增加(分別為 2.65 和 2.51 倍)。但是，血漿瑞舒伐他汀暴露量增加對 HMG-CoA 還原酶活性沒有明顯影響。如果合併用藥，瑞舒伐他汀的劑量不應超過 10mg 每天一次。對於其他 BCRP 底物(例如，甲氨蝶呤、拓撲替康、柳氮磺吡啶、柔紅黴素、多柔比星)和 OATP 家族藥物，特別是 HMG-CoA 還原酶抑制劑(例如，辛伐他汀、阿託伐他汀、普伐他汀、甲氨蝶呤、那格列奈、瑞格列奈、利福平)，聯合用藥應慎重。應密切監測患者過度暴露於藥物的體徵和症狀，並應考慮減少這些藥物的劑量。

對口服避孕藥的影響(0.03mg 炔雌醇和 0.15mg 左炔諾孕酮)

特立氟胺重複給藥後，炔雌醇平均 Cmax 和 AUC0-24 增加(分別為 1.58 和 1.54 倍)，左炔諾孕酮平均 Cmax 和 AUC0-24 增加(分別為 1.33 和 1.41 倍)。儘管這種相互作用預計不會對口服避孕藥的療效產生不利影響，但應考慮口服避孕藥的類型。

對華法林(CYP2C9 底物)的影響

特立氟胺重複給藥對 S-華法林藥代動力學沒有影響，表明特立氟胺不是 CYP2C9 的抑制劑或誘導劑。但是，當特立氟胺與華法林聯合用藥時，與單用華法林相比，觀察到國際標準化比值(INR)峯值降低 25%。因此，當與華法林聯合用藥時，建議密切隨訪和監測 INR。

據國外文獻報道:

症狀

曾報告患者長期過量服用來氟米特，用藥日劑量高達推薦日劑量 5 倍的，也有成人和兒童急性用藥過量的報道。絕大部分用藥過量病例中未報告不良事件。符合來氟米特安全性的不良事件為:腹痛、噁心、腹瀉、肝酶升高、貧血、白細胞減少、瘙癢和皮疹。

處理

如果發生用藥過量或毒性反應，建議使用考來烯胺或活性炭加速消除。3 例健康志願者在一天24 小時內 3 次口服給予 8g 考來烯胺，24 小時內特立氟胺血漿水平降低約 40%，在 48 小時內降低49%-65%。

已經證明，通過口服或鼻胃管給予活性炭(將粉末製成混懸液)(在 24 小時內每 6 小時給予50g)，24 小時內特立氟胺血漿濃度降低 37%，在 48 小時內降低 48%。

根據臨牀需要可以重複該清洗流程。

血液透析和 CAPD(慢性非卧牀腹膜透析)研究結果表明，來氟米特的主要代謝產物特立氟胺不可透析。

國內來氟米特治療狼瘡性腎炎III期臨牀試驗，採用多中心、隨機、平行對照臨牀研究。共入組患者 184 例，其中試驗組(來氟米特)108 例，對照組(環磷酰胺)76 例。

患者入組標準:年齡 18-65 歲;狼瘡性腎炎腎活檢病理類型為III、IV 或伴 V 型;病情有活動性，SLEDAI 狼瘡活動積分≥8 分;持續性蛋白尿(≥1g/24h)、鏡下血尿;3 個月內未用過 CTX 等細胞毒藥物。

治療方案:試驗組:口服來氟米特片，試驗開始 3 天 0.8-1.0mg/Kg/日，以後 20-40mg/日維持。對照組:靜脈注射環磷酰胺，劑量為 0.8-1.0g/月，每月 1 次。聯合激素:口服強的松，劑量 0.8mg/Kg/日(一般在 40-60mg/日)，1 個月後改為 0.5mg/Kg/日，然後逐漸減量(每 2 周減 2.5-5mg)至維持量5-10mg/日。療程 6 個月。

療效判定標準:完全緩解:24 小時尿蛋白定量小於 0.3g，且尿沉渣(RBC<5/HP，WBC<5/HP)、血清白蛋白、血清 SCr 及 CCr 檢測均正常。部分緩解:24 小時尿蛋白定量介於 0.3-3g 之間，且下降≥50%，且血清白蛋白≥30g/L，且腎功能穩定。治療失敗:24 小時尿蛋白定量下降<50%;或24 小時尿蛋白定量介於 0.3-3g 之間，但血清白蛋白<30g/L;或血清 SCr 上升及 CCr 下降幅度超過基礎值的 15%。

療效:綜合療效評價:治療 6 個月後，試驗組完全緩解 22.22%，部分緩解 59.60%;對照組分別為18.84%，62.32%;治療 6 個月，同基線水平相比，試驗組和對照組均能顯著降低 SLEDAI 評分、降低 24 小時尿蛋白、提高血清白蛋白、降低 SCr、提高 C3、降低 ds-DNA 陽性率。

試驗入組病例活檢的病理類型為狼瘡腎炎的III型、IV、或伴有 V 型。其中試驗組 15 例病例在治療 6 個月後進行了重複腎活檢。結果顯示，經來氟米特治療後，13 例患者狼瘡腎炎的活動性降低，急性活動指數下降。其中，7 例患者治療前為III、IV 型，經來氟米特治療後全部轉變為病理類型較輕的II型。

不良反應:

與藥物可能有關/有關的不良反應發生率，試驗組為 39.81%，對照組為 55.26%。試驗組發生率≥3%的不良事件包括:脱髮、血壓升高、帶狀皰疹、轉氨酶升高、腹瀉/稀便、白細胞下降、皮疹、月經不調、心悸、腹痛;發生率<3%的不良事件包括:噁心/嘔吐、上呼吸道感染、血小板下降、乏力、胃燒灼感、厭食、發熱、牙周疼痛、視覺異常、尿路感染、咽痛、鉅細胞病毒感染、體重下降、多毛、肺部感染等。

III期臨牀試驗結束後，試驗組 52 例患者自願繼續服用試驗藥物，服藥劑量為 10-30mg/日;治療 9 個月後，90%的患者服藥劑量減為 10-20mg/日。平均隨訪時間 32.7±18.2 月，最長觀察時間為72 個月;治療 6 個月時，52 例患者完全緩解率為 36.5%，部分緩解率為 44.2%;經過 7-72 個月的繼續治療，完全緩解率為 59.6%，部分緩解率為 30.6%。臨牀觀察期間，共有 12 人發生與試驗藥物可能有關/有關的不良反應，發生率為 23.08%，發生率≥3%的不良事件包括:白細胞下降、轉氨酶升高、血小板減少;發生率<3%的不良事件包括:上呼吸道感染、脱髮、帶狀皰疹、月經不調、尿路感染。

藥理作用

來氟米特是具有抗增殖活性的異噁唑類免疫抑制劑，主要抑制二氫乳清酸脱氫酶的活性從而影響活化淋巴細胞的嘧啶合成。一些體內外試驗表明本品具有抗炎作用。

毒理研究

遺傳毒性

Ames 試驗、程序外 DNA 合成試驗、HGPRT 基因突變試驗、體內小鼠微核試驗及中國倉鼠骨

髓細胞體內遺傳學試驗均未見來氟米特致突變性。來氟米特的微量代謝產物 4-三氟甲基苯胺(TFMA)在 Ames 試驗和 HGPRT 基因突變試驗中表現出致突變性，在中國倉鼠細胞體外染色體畸變試驗中表現出誘導突變性。TFMA 在體內小鼠微核試驗及中國倉鼠骨髓細胞體內遺傳學試驗中未見致突變性。

生殖毒性

雌雄大鼠經口給予來氟米特 4.0mg/kg(以 AUC 計，約為 1/30 的人用特立氟胺體內暴露量)時未見對生育力或生殖能力的影響。

致癌性

在 2 年大鼠試驗中，經口給予最大耐受量 6mg/kg 的來氟米特(以 AUC 計，約為 1/40 的最大人用特立氟胺體內暴露量)未觀察到致癌性。在 2 年小鼠試驗中，雄性小鼠給予最高劑量 15mg/kg的來氟米特(以 AUC 計，為人用特立氟胺體內暴露量的 1.7 倍)，可見淋巴瘤的發生率升高;雌性小鼠給藥劑量從 1.5mg/kg 起(以 AUC 計，約為 1/10 的人特立氟胺暴露量)，可見藥物相關的支氣管肺泡腺癌和支氣管肺泡癌發生率出現劑量相關性升高。小鼠發現與藥物臨牀應用的相關性未知。

據國外文獻報道:

通過腸壁和肝臟的首過效應(開環)，來氟米特迅速轉化為活性代謝產物特立氟胺。在一項放射性標記 14C-來氟米特研究中，在 3 例健康志願者的血漿、尿液或糞便中均未檢測到來氟米特原型藥物。在其他研究中，罕見檢測到來氟米特原型藥物血漿水平，但是血漿水平在 ng/ml 級。唯一檢測到的血漿放射性標記代謝產物是特立氟胺。該代謝產物是來氟米特所有體內活性的主要來源。

吸收

14C 研究的排泄數據表明，至少 82% - 95%左右的劑量被吸收。特立氟胺血藥濃度達峯時間變化很大;單次給藥後，血漿濃度峯值出現在 1-24 小時。來氟米特可以隨餐服用，因為在進食和空腹狀態下吸收程度相當。由於特立氟胺半衰期很長(約 2 周)，在臨牀研究中連續 3 天使用 100mg負荷劑量，可使特立氟胺快速達到穩態水平。如果沒有負荷劑量，估計給藥約 2 個月後達到穩態血漿濃度。在類風濕關節炎患者的多劑量研究中，特立氟胺的藥代動力學參數在 5-25mg 劑量範圍內呈線性。在這些研究中，臨牀療效與特立氟胺血漿濃度和來氟米特日劑量密切相關。每天給予20mg 劑量，特立氟胺穩態血漿濃度均值約為 35μg/ml。與單次給藥相比，穩態血漿水平蓄積約 33-35倍。

分佈

在人血漿中，特立氟胺與蛋白質(白蛋白)廣泛結合。特立氟胺未結合部分約為 0.62%。特立氟胺結合率在治療濃度範圍內呈線性。在類風濕關節炎或慢性腎功能不全患者血漿中，特立氟胺蛋白結合率似乎略微降低且變化更大。特立氟胺廣泛的蛋白結合可能導致與其他高度結合藥物置換。但是，與臨牀相關濃度華法林的體外血漿蛋白結合相互作用研究顯示，兩者沒有相互作用。

類似的研究結果顯示，布洛芬和雙氯芬酸不能置換特立氟胺，然而在甲苯磺丁脲存在下特立氟胺的未結合部分增加了 2-3 倍。特立氟胺置換布洛芬、雙氯芬酸和甲苯磺丁脲，但這些藥物的未結合部分僅增加 10%-50%。沒有跡象表明這些作用具有臨牀意義。與廣泛的蛋白結合一致，特立氟胺具有較低的表觀分佈容積(約 11L)。不存在紅細胞優先攝取。

生物轉化

來氟米特代謝成一個主要(特立氟胺)和許多次要代謝產物，包括 TFMA(4-三氟甲基苯胺)。來氟米特代謝為特立氟胺，隨後特立氟胺代謝的生物轉化不受單一酶控制，並且已經證明出現在微粒體和胞質細胞部分。與西咪替丁(非特異性細胞色素 P450 抑制劑)和利福平(非特異性細胞色素 P450 誘導劑)的相互作用研究表明，體內 CYP 酶僅在較小的程度上參與來氟米特代謝。

消除

特立氟胺的消除速度很慢，其表觀清除率約為 31ml/h。患者中的消除半衰期約為 2 周。給予放射性標記的來氟米特後，放射性在糞便(可能通過膽汁消除)和尿液中等量排出。單次給藥後36 天，仍可在尿液和糞便中檢測到特立氟胺。尿液中的主要代謝產物為來氟米特葡糖苷酸產物(主要在 0-24 小時樣品中)和特立氟胺的苯胺羰酸衍生物。糞便中的主要成分為特立氟胺。

在人體中已經證明，給予活性炭粉末或考來烯胺口服混懸液導致特立氟胺消除速率快速顯著增加，血漿濃度降低(參見【藥物過量】)。這被認為是通過胃腸透析機制和/或中斷腸肝循環來實現。

腎損害

3 例血液透析患者和 3 例連續腹膜透析(CAPD)患者單次口服 100mg 劑量的來氟米特。特立氟胺在 CAPD 受試者中的藥代動力學與健康志願者相似。在血液透析患者中觀察到更快的特立氟胺消除，這並非透析液中藥物的萃取所致。

肝損傷

沒有關於肝損傷患者治療的數據。活性代謝產物特立氟胺與蛋白結合廣泛，並通過肝臟代謝和膽汁分泌清除。這些過程可能會受肝功能障礙的影響。

老年人羣

老年人(>65週歲)的藥代動力學數據有限，但與年輕成年人的藥代動力學一致。

密封，遮光，乾燥處保存。

複合鋁箔包裝，10片/板×1板/盒;10片/板×2板/盒;8片/板×2板/盒;8片/板×4板/盒;8片/板×6板/盒;

18個月。

中國藥典2015年版二部。 ^[1] 

（1）10mg 國藥準字H20000550

（2）20mg 國藥準字H20050129

（3）5mg 國藥準字20060034 ^[1]