來曲唑

化學式：C₁₇H₁₁N₅

分子量：263.337

CAS號：112809-51-5

密度：1.21g/cm³

熔點：181-183℃

沸點：472℃

閃點：214.2℃

外觀：白色至灰白色結晶性粉末 ^[2] 

來曲唑是新一代高選擇性芳香化酶抑制劑，為人工合成的苄三唑類衍生物，通過抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，從而消除雌激素對腫瘤生長的刺激作用。體內活性比第一代芳香化酶抑制劑氨魯米特強150-250倍。由於其選擇性較高，不影響糖皮質激素、鹽皮質激素和甲狀腺功能，大劑量使用對腎上腺皮質類固醇類物質分泌無抑制作用，因此具有較高的治療指數。各項臨牀前研究表明，來曲唑對全身各系統及靶器官沒有潛在毒性，無誘變性及致癌作用，且毒副反應較小，耐受性良好，與其他芳香化酶抑制劑和抗雌激素藥物相比，抗腫瘤作用更強。適用於治療抗雌激素治療無效的晚期乳腺癌絕經後患者以及乳腺癌早期的治療。

2005年12月英國藥品和保健品監管機構批准瑞士諾華公司生產的來曲唑（弗隆）被用於治療乳腺癌患者，允許其用於經手術治療的、絕經後激素陽性的早期侵襲性乳腺癌患者。這是繼2005年6月英國批准阿斯利康的瑞寧得後批准的第2個芳香酶抑制劑。在臨牀試驗中兩藥均顯示，與目前的標準三苯氧胺治療相比可更好的預防乳腺癌復發的風險。

體內外研究顯示，來曲唑能有效抑制雄激素向雌激素轉化，而絕經後婦女的雌激素主要來源於雄激素前體物質在外周組織的芳香化，故它特別適用於絕經後的乳腺癌患者。來曲唑的體內活性比第一代芳香化酶抑制劑氨魯米特強150～250倍。由於其選擇性較高，不影響糖皮質激素，鹽皮質激素和甲狀腺功能，大劑量使用對腎上腺皮質類固醇類物質分泌無抑制作用，因此具有較高的治療指數。各項臨牀前研究表明，來曲唑對全身各系統及靶器官沒有潛在的毒性，具有耐受性好、藥理作用強的特點。與其他芳香化酶抑制劑和抗雌激素藥物相比，來曲唑的抗腫瘤作用更強。

口服來曲唑後，藥物很快在胃腸道完全吸收，1h達最高血清濃度，並很快分佈到組織間。血清蛋白結合率低，僅60%，血清終末消除相半衰期約2d。其清除主要通過代謝成無藥理作用的羥基代謝產物。幾乎所有代謝產物和約5%原藥通過腎臟排泄。 ^[1] 

隨機分組試驗表明，每天口服來曲唑2.5mg，與藥物可能相關的不良反應的發生率為33%，明顯低於AG組的46%。來曲唑的不良反應多為輕度或中度，以噁心（2%～9%）、頭疼（0%～7%）、骨痛（4%～10%）、潮熱（0%～9%）和體重增加（2%～8%）為主要表現，其他少見的還有便秘、腹瀉、瘙癢、皮疹、關節痛、胸痛、腹痛、疲倦、失眠、頭暈、水腫、高血壓、心律不齊、血栓形成、呼吸困難、陰道流血等。 ^[1] 

1、治療絕經後晚期乳腺癌（雌激素受體、孕激素受體陽性者或受體狀況不明者），多用於抗雌激素治療失敗後的二線治療；

2、用於局部晚期或擴散的絕經後乳腺癌的一線治療（國外資料）；

3、用於接受過他莫昔芬標準輔助療法5年的絕經後乳腺癌患者的延伸性輔助治療（國外資料）；

4、用於激素陽性的乳腺癌早期患者的術後輔助治療。 ^[1] 

每次2.5mg，口服，每日1次。性別、年齡及肝腎功能與來曲唑無臨牀相關關係，故老年患者和肝腎功能受損的患者不必調整劑量。據多年的臨牀經驗總結也具有促排卵作用。 ^[1] 

該藥與三苯氧胺或其他芳香化酶抑制劑聯合用藥，療效並無提高。 ^[1] 

本品為4,4'-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基-亞甲基)-二苯腈，按乾燥品計算，含C₁₇H₁₁N₅應為98.0%~102.0%。

本品為白色或類白色結晶或結晶性粉末，無臭。

本品在丙酮中溶解，在甲醇中微溶，在水和0.1mol/L鹽酸溶液中幾乎不溶。

本品的熔點（通則0612）為181~185℃。

取本品約10mg，精密稱定，加甲醇2mL使溶解，加0.1mol/L鹽酸溶液定量稀釋製成每1mL中約含5µg的溶液，照紫外-可見分光光度法（通則0401），在240nm的波長處測定吸光度，吸收係數（E^1%_1cm）為1150~1222。

1、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峯的保留時間應與對照品溶液主峯的保留時間一致。

2、取吸收係數項下溶液，照紫外-可見分光光度法（通則0401）測定，在240nm的波長處有最大吸收。

3、本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集953圖）一致。

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

溶劑：乙腈-水（30:70）。

供試品溶液：取本品約20mg，精密稱定，置200mL量瓶中，加溶劑溶解並稀釋至刻度，搖勻。

對照溶液：精密量取供試品溶液適量，用溶劑定量稀釋製成每1mL中含0.1μg的溶液。

系統適用性溶液：取來曲唑系統適用性對照品（含雜質Ⅰ）適量，加乙腈溶解後，用溶劑稀釋製成每1mL約含來曲唑0.1mg的溶液。

色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑（ZorbaxSB-Cl8，4.6mm×150mm，5µm或效能相當的色譜柱），以水為流動相A，乙腈為流動相B，按下表進行線性梯度洗脱，檢測波長為230nm，進樣體積20µL。

系統適用性要求：系統適用性溶液色譜圖中，來來曲唑峯的保留時間為8~10分鐘，雜質Ⅰ峯（相對保留時間約為0.67）與來曲唑峯的分離度應不小於5.0。

測定法：精密量取供試品溶液與對照溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

限度：供試品溶液色譜圖中如有雜質峯，雜質Ⅰ的峯面積不得大於對照溶液主峯面積的3倍（0.3%），其他單個雜質峯面積不得大於對照溶液的主峯面積（0.1%），其他雜質峯面積的和不得大於對照溶液主峯面積的3倍（0.3%），小於對照溶液主峯面積0.5倍的峯忽略不計（0.05%）。

取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%（通則0831）。

取本品1.0g，依法檢查（通則0841），遺留殘渣不得過0.1%。

取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（通則0821第二法），含重金屬不得過百萬分之十。

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

取本品約25mg，精密稱定，置50mL量瓶中，加乙腈15mL，振搖使溶解，用水稀釋至刻度，搖勻，精密量取2mL，置100mL量瓶中，加溶劑稀釋至刻度，搖勻。

取來曲唑對照品約25mg，精密稱定，置50mL量瓶中，加乙腈15mL，振搖使溶解，用水稀釋至刻度，搖勻，精密量取2mL，置100mL量瓶中，加溶劑稀釋至刻度，搖勻。

見有關物質項下。

精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峯面積計算。

抗腫瘤藥。

遮光，密封保存。

來曲唑片。 ^[3] 

S26：In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.

眼睛接觸後，立即用大量水沖洗並徵求醫生意見。

S36：Wear suitable protective clothing.

穿戴適當的防護服。

R36/37/38：Irritating to eyes, respiratory system and skin.

刺激眼睛、呼吸系統和皮膚。