代謝病

代謝病病因可分為先天因素和後天因素；

先天性遺傳缺陷是造成代謝病的主要原因之一。例如，家族性純合子高膽固醇血癥患者的組織細胞完全缺乏低密度脂蛋白受體，使低密度脂蛋白攜帶的膽固醇不能經受體途徑代謝,血漿膽固醇顯著升高,可達13～26mmol/L(500～1000mg/dl)。家族性雜合子高膽固醇血癥患者的組織細胞有相當於正常人一半的低密度脂蛋白受體,膽固醇可部分經受體代謝,血漿膽固醇中度升高，多為7.8～13mmol/L(300～500mg/dl)。粘脂病是一種溶酶體功能紊亂的遺傳病，主要影響結締組織、腎小球及腎小管上皮。其症狀與粘多糖病相類似，但尿中排出粘多糖不增加。為常染色體隱性遺傳。診斷需測定血清中β-乙糖胺酶、 艾杜糖硫酸酯酶及芳基硫酸脂酶活性。也是一種遺傳病，由於缺乏分解糖原的某些酶，糖原積累於肝、肌肉、心、腎等組織，引起肝、脾、腎腫大和、、高乳酸血癥、等。在先天性中，部分是酶的缺陷所致,臨牀表現為及高尿酸血癥,伴痛風性急性關節炎、痛風石沉積、痛風性慢性關節炎、關節畸形、腎功能損害及尿酸結石形成等。銅藍蛋白結合障礙，過多的銅沉積於肝、腦、腎、角膜，即為、門克斯氏綜合徵（捲髮綜合徵）也是銅代謝障礙，表現為髮捲曲、色淺、質如金屬絲,生長遲緩,痴呆，肌陣攣等。

有些遺傳因素使病人對某些不良外界因素的易感性較正常人高。如具某些類型人白細胞相關抗原者易發生胰島素依賴型，病毒等感染和其他外界因素可侵犯這些易感者的胰島細胞，造成自身免疫反應和β細胞的破壞。這裏，外界致病因素是發病的重要條件。胰島素依賴型糖尿病人的單合子孿生同胞有50%不發病，這説明外界致病因素的重要作用，而胰島素非依賴型糖尿病病人的同卵孿生同胞則100%在1年內發病，這説明在後者遺傳因素對發病的作用較前者突出。

有時，兩種遺傳病可造成同一種代謝紊亂，當這兩種遺傳病同時存在時，所引起的代謝紊亂較單個遺傳病嚴重得多。如糖尿病脂血癥是家族性高甘油三酯血癥和糖尿病共同所致的嚴重高甘油三酯血癥，病人血漿乳糜微粒及極低密度脂蛋白大量堆積,甘油三酯可達22mmol/L(2000mg/dl)以上，易反覆發生急性及早發冠心病。

內臟的病理變化和功能障礙也是造成代謝病的重要原因。例如腎功能衰竭可造成蛋白質、脂肪、水及電解質等的代謝變化。腎病綜合徵患者長期從尿中損失蛋白質,可出現；腎小球濾過率降低,氮代謝產物不易排出，磷酸、硫酸、尿酸、肌酐及尿素氮在血內堆積，造成氮質血癥及代謝性酸中毒；水和鉀排泄障礙，引起浮腫和高鉀血癥等；患腎病綜合徵時，也可出現極低密度脂蛋白及低密度脂蛋白清除障礙，使血漿膽固醇和甘油三酯升高，發生高脂蛋白血癥；腎功能衰竭時，血磷升高，血鈣降低，25-羥維生素D不能在腎臟羥化為1，25-二羥維生素D,甲狀旁腺激素繼發性分泌增多以及酸中毒等，造成鈣磷代謝紊亂和代謝性骨病。

一些外界因素如藥物、食物也可造成各種代謝病。抗癲癇藥如巴比妥鈉、苯妥英鈉可促進肝微粒體酶的活性，加速維生素 D和25-羥維生素D在肝內的分解，因此，長期應用這類藥物後，血25-羥維生素D降低，繼之血中鈣、磷降低，鹼性磷酸酶增高，出現骨軟化。經常進食含過多脂肪和膽固醇食物的人，容易發生高脂蛋白血癥、動脈硬化和膽石症。（生酮飲食除外）

共同特點　主要有以下幾方面。

① 糖、 蛋白質、脂肪及水、 礦物質等代謝障礙，常常是相互影響和聯繫的，有時會造成惡性循環。如胰島素缺乏使血糖升高，血漿脂蛋白、膽固醇、甘油三酯升高，蛋白質分解，負氮平衡，糖的滲透性利尿造成脱水及鉀、鈉、鈣、磷、鎂等負平衡，嚴重者發生酮症酸中毒，後者又加重血糖及血脂的升高，如此循環，直至病人死亡。

② 各種代謝病均可影響全身各組織、器官，如高膽固醇血癥的基本特點是膽固醇在血管等處的沉積，造成動脈硬化，受累的組織是全身的，如腦動脈硬化、冠心病、腎動脈硬化並造成腎功能障礙、周圍血管硬化以及皮膚和肌腱的黃瘤等改變。

③ 代謝病臨牀表現的輕重，取決於代謝紊亂的程度和對重要器官組織結構與功能破壞的程度。一般説，疾病早期僅為生物化學過程的改變，器官組織的病理和功能改變不明顯，臨牀上可無明顯症狀。如糖尿病早期血糖輕度升高，病人多年無症狀,當血糖明顯升高時,則有多飲、多尿、多食、 消瘦等症狀。長期高血糖、高脂蛋白血癥以及血小板功能異常，可造成微血管和大血管病變， 此時有眼底視網膜血管、 腎、心、腦和周圍神經、血管等併發症的症狀。有的代謝病代謝紊亂嚴重，如範可尼氏綜合徵的嬰兒由於近端和遠端腎小管功能障礙，出生後迅速死於脱水、電解質紊亂及代謝性酸中毒。

④ 許多代謝病可影響智力、生長髮育和精神狀態。如、半胱氨酸尿症等均伴有嚴重的腦部損害和智力減退、生長髮育阻滯，患兒常早年夭折。

⑤ 代謝病的診斷要根據症狀、體徵和化驗全面分析。家族史的調查是診斷遺傳性代謝病的重要一環，如低血磷性抗維生素D性佝僂病是X伴性顯性遺傳病。異常基因在X染色體內,女性病人的子女中健康和患病者各佔一半,男性病人的子女則是子健,女都有病。但因男性患者無正常的X染色體與異常的X染色體基因對抗（男性性染色體為XY），故男性患者病情較女性重。早期無臨牀表現者，需依賴實驗室檢查才能確診。無症狀的糖尿病要依賴檢查血糖，甚至葡萄糖耐量試驗診斷。許多遺傳病的診斷，特別是病因診斷要依賴現代的科學方法。J.戈爾茨坦和 M.布朗發現了低密度脂蛋白受體(LDL受體)，闡明瞭 LDL代謝途徑以及家族性純合子或雜合子高膽固醇血癥分別是由於 LDL受體缺少和數目減少所致。在基因水平上，已發現有一些脂代謝病與載脂蛋白的限制性片段長度多態性(RFLP)有關。這種RFLP技術可直接用於遺傳性脂代謝病的臨牀診斷。

⑥ 代謝病大多缺少根治方法。治療方法有：替代療法（如給胰島素依賴型糖尿病人注射胰島素以補充胰島β細胞分泌胰島素的缺乏）；減少由於酶缺陷而引起的底物積聚(如治療半乳酸血癥用無半乳酸的食物)；對腎小管酸中毒所致的低血鉀和高氯性酸中毒可用碳酸氫鈉糾正酸中毒並補充鉀鹽；D-青黴素可與胱氨酸結合成較易溶解的二硫化物混合物，故可用於治療胱氨酸尿等。

要求儘可能瞭解疾病的病因和誘因、發病機制的主要環節、發展階段和具體病情。代謝病常具有特殊的症狀和體徵，是提供診斷的首要線索，須進行詳細的病史詢問和體格檢查。實驗室檢查是確診依據，對臨牀前期患者更有價值，例如有些無症狀的糖尿病患者可通過檢測血糖而確診。除常規檢查外，可根據擬診線索進行有關特殊檢查。對一些不明原因的症狀和體徵應進行隨訪觀察。 ^[1] 

詢問症狀的發生、發展和相互關係，並從現病史和個人史中瞭解發病因素、病理特點、每日進食情況等。必要時作詳細的家系調查。

需注意發育和營養狀態、體型和骨骼、神經精神狀態、智能、毛髮、皮膚、視力和聽力、舌、齒、肝、脾以及四肢等。

1.血、尿、糞和各項生化檢查以及激素、物質代謝的正常或異常產物等。

2.溶血及凝血檢查　如血紅蛋白電泳、凝血因子檢查等，主要用於遺傳性血液病的鑑別診斷。

3.代謝試驗　如糖耐量試驗，氮平衡試驗，水、鈉、鉀、鈣、磷平衡試驗等。

4.影像學檢查　骨密度測定、CT和MRI等。

5.組織病理和細胞學檢查以及細胞染色體、酶系檢查等。

6.血氨基酸分析　診斷氨基酸異常所引起的先天性代謝病。

7.基因診斷（分子診斷）　診斷遺傳性代謝病。 ^{[1]  [2-3]} 

以環境因素和不良生活方式為主引起的代謝病，多數能針對誘因進行防治。對常見的高發病率代謝性疾病（肥胖、糖尿病、脂代謝紊亂等），則應積極普及和推進正確的生活方式干預，及早糾正代謝紊亂，預防和延緩代謝相關疾病發病風險。以遺傳性代謝缺陷為主的代謝病，針對病因的治療已顯示出一定前景，但是主要還是針對誘因和發病機制進行治療，有報道用肝、脾、骨髓等移植以治療肝豆狀核變性、免疫球蛋白缺乏症和其他免疫缺陷等。 ^[1] 

早期診斷和採取防治措施可避免不可逆的形態和功能改變，使病情不至於惡化，甚至終身不出現症狀，如苯丙酮尿症、半乳糖血症的早期及時治療。對於肥胖、非酒精性脂肪性肝病、2型糖尿病患者，則需要積極控制體重，在糖調節受損和早期糖尿病階段積極控制血糖和針對多重危險因素的治療（包括生活方式干預和藥物治療），可以預防和延緩糖、脂代謝異常向終點結局的進展，從而延緩糖尿病進程，有效地改善各種糖尿病併發症的不良結局。

對已生育過遺傳性代謝病患兒、具有遺傳病家族史或某些遺傳性代謝病高發區的孕婦進行孕前諮詢和指導、相關基因篩查、產前羊水檢查，對防治遺傳性代謝病有重要價值。 ^[1] 

例如G-6-PD缺乏症患者應避免進食蠶豆和對乙酰氨基酚、阿司匹林、磺胺、伯氨喹等藥物；苯丙酮尿症患者限制進食含苯丙氨酸（如：奶酪、肉類高蛋白飲食均富含苯丙氨酸）的食物等，新生兒採用低苯丙氨酸特製奶粉。

例如1型糖尿病患者的胰島β細胞受自身免疫損傷造成胰島素絕對缺乏，引起嚴重的糖代謝紊亂，應及時採用胰島素替代治療糾正糖、脂代謝紊亂；2型糖尿病患者晚期β細胞功能嚴重受損時胰島素不足成為突出矛盾，此時也開始胰島素替代治療。有些代謝病是由於作為酶反應輔助因子的維生素合成不足，或由於酶缺陷以致與維生素輔酶因子的親和力降低所致，補充相應維生素可糾正代謝異常。例如胱硫醚β-合成酶缺乏所致的高胱氨酸尿症，須給予低蛋氨酸飲食，並試用大劑量維生素B₆及葉酸。

對於那些致命的但又無其他可行的治療方法的代謝性疾病，細胞及臟器移植可能會挽救生命。如1型糖尿病患者可行胰島細胞移植或全胰移植術以及正在探索性的幹細胞移植。肝豆狀核變性患者可通過肝移植術而獲得緩解。

隨着對部分代謝性疾病病理生理機制的闡明，針對發病機制中不同環節的藥物層出不窮。

最為經典的是磺脲類β細胞促分泌劑和之後發明的非磺脲類促泌劑廣泛地應用於2型糖尿病的治療。二甲雙胍在糖尿病治療領域有着很長的歷史，目前認為其具有激活AMPK信號通路發揮胰島素增敏劑樣作用降低血糖。噻唑烷二酮類藥物作為PPARγ激動劑，具有明確地改善胰島素抵抗用於2型糖尿病的治療。近年來基於胰高血糖素樣多肽（GLP-1）藥物（GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑）、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑陸續上市應用，不僅給糖尿病治療帶來新的手段，更為重要的是擴展和深入了對2型糖尿病發病機制的認知水平。對代謝疾病機制的深入研究和新的藥物靶點的發現和新藥的研發包括藥物基因組學之間相互影響，相互促進，相信將會有更多的、適於個體化治療的藥物問世，將會對目前代謝性疾病的治療帶來革命性的改變。 ^[1]