乳劑

乳劑由水相（用W表示）、油相（用O表示）和乳化劑組成。根據乳化劑的種類，性質及相體積比（φ），可形成水包油（O/W）或油包水（W/O）型乳劑，此外，也可製備復乳（Multiple Emulsions），如W/O/W或O/W/O型，以及納米乳等類型。乳劑中的液滴具有很大的分散度，總表面積大，表面自由能很高，屬熱力學不穩定體系。

根據乳滴的大小，將乳劑分類為普通乳、亞微乳和納米乳。

1.普通乳：普通乳的乳滴大小一般在1~100 μm，呈乳白色不透明的液體。

2.亞微乳（Subemulsions）：乳滴大小一般在0.1~1.0 μm，亞微乳常作為胃腸道給藥的載體。靜脈注射乳劑應為亞微乳，粒徑一般在0.25~0.4 μm範圍內。

3.納米乳（Nanoemulsions）：乳滴粒子<100 nm，一般在10~100 nm範圍內，以往曾把納米乳稱作微乳（Microemulsions）。

1. 乳劑中液滴的分散度很大，藥物吸收和藥效發揮很快，生物利用度高；

2. 油性藥物製成乳劑能保證劑量準確，且使用方便；

3. 水包油型乳劑可掩蓋藥物的不良臭味，口服乳劑可加入矯味劑；

4. 外用乳劑能改善對皮膚、黏膜的滲透性，減少刺激性；

5. 靜脈注射乳劑後分布較快、藥效高、具有靶向性，靜脈營養乳劑是高能營養輸液的重要組成部分。

乳化劑（Emulsifying Agents，Emulsifier）是乳劑的重要組成部分，對乳劑的形成、穩定性以及藥效發揮等起重要作用。

乳化劑的作用：①乳化劑應能有效的降低表面張力，有利於形成乳滴、增加新生界面，使乳劑保持一定的分散程度和物理穩定性；②在乳劑的製備過程中不必消耗更大的能量，振盪、攪拌和均質等方法能製成穩定的乳劑。

乳化劑應具備的條件：①較強的乳化能力，並能在乳滴周圍形成牢固的乳化膜；②一定的生理適應性，不應對機體產生近期和遠期的毒副作用，無局部刺激性；③受各種因素影響小；④穩定性好。

乳化劑的選擇應根據乳劑的使用目的、藥物的性質、處方組成，乳劑的類型、乳化方法等綜合考慮。

1.根據乳劑的類型選擇 設計乳劑處方時，首先確定乳劑的類型，如O/W或W/O，根據乳劑類型分別選擇O/W型或W/O型乳化劑。乳化劑的HLB值可為選擇提供重要依據。

2.根據給藥途徑選擇 口服乳劑應選擇無毒的、天然乳化劑，或某些親水性高分子乳化劑等；外用乳劑應選擇局部無刺激性、長期使用無毒性的乳化劑；注射用乳劑可選擇磷脂，泊洛沙姆等非離子型乳化劑。

3.根據乳化劑的性能選擇 乳化劑的種類很多，其性能各不相同，應選擇乳化性能強、性質穩定、受外界因素影響小、無毒和無刺激性的乳化劑。

4.混合乳化劑的選擇 乳化劑混合使用有許多特點：①調節HLB值，以改變乳化劑的親油、親水性，使其具有更大的適應性，如磷脂與膽固醇的混合比例為10:1時可形成O/W型乳劑、比例為6:1時則形成W/O型乳劑；②增加乳化膜的牢固性，如油酸鈉為O/W型乳化劑，與鯨蠟醇、膽固醇等親油性乳化劑混合使用可形成絡合物，增強乳化膜的牢固性，並增加乳劑黏度及其穩定性；③非離子型乳化劑可以混合使用，如聚山梨酯和脂肪酸山梨坦等；④非離子型乳化劑可以和離子型乳化劑混合使用。但陰離子型乳化劑和陽離子型乳化劑不能混合使用，以免混合後形成溶解度很小的沉澱。乳化劑混合使用必須符合油相對HLB值的要求，見下表。

乳劑是由水相、油相和乳化劑經乳化組成，製備符合要求的穩定的乳劑，首先必須提供足夠的能量使分散相分散成微小的乳滴，其次是提供乳劑穩定的必要條件。

1.降低表面張力

兩種液體形成乳劑的過程是兩相液體之間形成大量新界面的過層，乳滴愈小，新增界面就愈大，乳滴粒子的表面自由能也就越大。這時乳劑就有降低表面自由能的趨勢，促使乳滴合併。為保持乳劑的分散狀態和穩定性，必須降低界面自由能，一是乳滴粒子自身形成球形，以保持最小表面積；其次是最大限度地降低界面張力或表面自由能。乳化劑的作用是吸附於乳滴界面，有效地降低表面張力或表面自由能，，適宜的乳化劑是形成穩定乳劑的必要條件。

2.形成牢固的乳化膜

乳化劑吸附於乳滴周圍，定向排列成膜，不僅降低油、水間的界面張力和表面自由能，而且可阻止乳滴的合併。在乳滴周圍形成的乳化劑膜稱為乳化膜。乳化劑在乳滴表面上排列越整齊，乳化膜就越牢固，乳劑也就越穩定。乳化膜有三種類型：

（1）單分子乳化膜 表面活性劑類乳化劑吸附於乳滴表面，定向排列成單分子乳化膜。若乳化劑是離子型表面活性劑，乳化膜的離子化可使乳化膜本身帶電荷，由於電荷互相排斥，阻止乳滴的合併，增加乳劑穩定性。

（2）多分子乳化膜 親水性高分子化合物類乳化劑吸附於乳滴表面，形成多分子乳化膜。強親水性多分子乳化膜（如阿拉伯膠）不僅阻止乳滴的合併，而且能增加分散介質的黏度，使乳劑更穩定。

（3）固體微粒乳化膜 作為乳化劑使用的固體微粒對水相和油相有不同的親和力，因而對油、水兩相表面張力有不同程度的降低，乳化過程中固體微粒吸附於乳滴表面排列成固體微粒乳化膜，具有阻止乳滴合併的作用。如硅皂土和氫氧化鎂等都可作為固體微粒乳化劑使用。

決定乳劑類型的因素很多，最主要的是乳化劑的性質，以及形成乳化膜的牢固性、相容積比、温度和製備方法等。

1.乳化劑的分子結構和性質 ①乳化劑是表面活性劑，則乳化劑分子中含有親水基和親油基，形成乳劑時，親水基伸向水相，親油基伸向油相，若親水基大於親油基，乳化劑伸向水相的部分較大，使水的表面張力降低很大，可形成 O/W 型乳劑；若親油基大於親水基，則形成 W/O型乳劑。②天然或合成的親水性高分子乳化劑親水基特別大，而親油基很弱，降低水相表面張力的作用大，形成 O/W 型乳劑。③固體微粒乳化劑若親水性大則被水相濕潤，形成O/W 型乳劑；反之，形成 W/O型乳劑。乳化劑親油、親水性是決定乳劑類型的主要因素。

乳化劑的溶解度也能影響乳劑的形成。通常易溶於水的乳化劑有助於形成O/W 型乳劑，易溶於油的乳化劑有助於形成 W/O型乳劑。油、水兩相中對乳化劑溶解度大的一相將成為外相，即分散介質。乳化劑在某一相中的溶解度越大，表示兩者的相溶性越好，表面張力越低，體系的穩定性越好。乳化劑的親水性太大，極易溶於水，反而使形成的乳劑不穩定。

2.相體積比 油、水兩相的容積比簡稱相容積比。從幾何學的角度看，具有相同粒徑的球體最緊密填充時，球體所佔的最大體積為74%；如果球體之間再填充不同粒徑的小球體，球體所佔的總體積可達90%。理論上相容積比在小於74%的前提下，相容積比越大乳滴的運動空間小，乳劑越穩定。實際上，乳劑的相容積比達50%時能顯著降低分層速度，相容積比一般在40%~60%較穩定。相容積比<25% 時乳滴易分層，分散相的體積超過 60%時，乳滴之間的距離很近，乳滴易發生合併或引起轉相。製備乳劑時應考慮油、水兩相的相容積比，以利於乳劑的形成和穩定。

乳劑屬熱力學不穩定的非均勻相分散體系，乳劑常見的物理不穩定現象如下。

1. 分層 乳劑分層係指乳劑放置後出現分散相粒子上浮或下沉的現象，又稱乳析。分層的主要原因是分散相和分散介質之間的密度差。乳滴上浮或下沉的速度符合 Stokes公式。乳滴的粒子愈小，上浮或下沉的速度就愈慢。減小分散相和分散介質之間的密度差、增加分散介質的黏度都可以減小乳劑分層的速度。乳劑分層也與分散相的相容積有關，通常分層速度與相容積成反比，相容積低於25%乳劑很快分層，達50%時就能明顯減小分層速度。分層的乳劑經振搖仍能恢復成均勻的乳劑。

2. 絮凝 乳劑中乳滴發生可逆的聚集現象稱為絮凝。如果乳滴的ζ電位降低，乳滴聚集而絮凝，由於乳滴荷電以及乳化膜的存在，絮凝狀態仍保持乳滴及其乳化膜的完整性，阻止了乳滴的合併。乳劑中的電解質和離子型乳化劑是產生絮凝的主要原因，同時絮凝與乳劑的和度、相容和、比以及流變性有密切關係。乳劑的絮凝作用限制了乳滴的移動並形成網狀結構，可使乳劑處於高黏狀態，有利於乳劑穩定。絮凝不同於乳劑的合併，但絮凝進一步變化也會引起乳滴的合併。

3. 轉相 由於某些條件的變化而改變乳劑的類型稱為轉相，由O/W型轉變為W/O型或由W/O型轉變為O/W型。轉相主要是由乳化劑性質改變而引起。如油酸鈉是O/W型乳化劑，遇氧化鈣後生成油酸鈣，變為W/O型乳化劑，乳劑則由O/W型變為W/O型。向乳劑中加入相反類型的乳化劑也可使乳劑轉相，特別是兩種乳化劑的量接近時更易轉相。轉相時兩種乳化劑的量比稱為轉相臨界點。在轉相臨界點上乳劑不屬於任何類型，處於不穩定狀態，可隨時向某種類型的乳劑轉變。

4. 合併與破裂 乳滴周圍有乳化膜破裂導致乳滴合併變大，稱為合併。合併進一步發展使乳劑分為油、水兩相稱為破裂。乳劑的穩定性與乳滴的大小有密切關係，乳滴愈小乳劑愈穩定，乳劑中的乳滴大小是不均一的，小乳滴通常填充於大乳滴之間，使乳滴的聚集性增加，容易引起乳滴的合併。所以為了保證乳劑的穩定性，製備乳劑時儘可能地保持乳滴的均一性。此外，增加分散介質的黏度，可降低乳滴的合併速度。影響乳劑穩定性的各種因素中，最重要的是形成乳化膜的乳化劑的理化性質，乳化膜愈牢固，就愈能防止乳滴的合併和破裂。

5. 酸敗 乳劑受外界因素及微生物的影響，使油相或乳化劑等發生變化而引起變質的現象稱為酸敗。乳劑中通常須加入抗氧劑和防腐劑以防止氧化或酸敗。

1. 幹膠法（手工法），或油中乳化劑法 先將乳化劑加入油相中混合均勻後，加水製備乳劑，如以阿拉伯膠作乳化劑製備乳劑時，先將阿拉伯膠分散於油中，研勻，按比例加水，用力研末製成初乳，再加水稀釋至全量，混勻，即得O/W型乳劑。因為乳化劑是天然膠類，因此亦稱幹膠法。本法特點是先製備初乳，初乳中油、水、膠（乳化劑）的參考比例如下：若油相為植物油，則比例為4:2:1；若油相為揮發油，則其比例為2:2:1；若其油相為液體石蠟，則其比例為3:2:1。

2. 濕膠法（手工法），或水中乳化劑法 先將乳化劑分散於水中研勻，再加入油相，用力攪拌使成初乳，加水將初乳稀釋至全量，混勻，即得。初乳中油、水、膠的比例同幹膠法。

3. 新生皂法 將油、植物油中含有硬脂酸、油酸等有機酸，加入氫氧化鈉、氫氧化鈣、三乙醇胺等在高温下（70℃以上）生成新生皂，在兩相界面上生成的新生皂類可作為乳化乳化劑，經攪拌即形成乳劑。生成的一價皂則為O/W型乳化劑，二價皂則為W/O型乳化劑。本法可用於製備乳膏劑。

4. 兩相交替加入法 向乳化劑中每次少量交替地加入水或油，邊加邊攪拌，即可形成乳劑。天然膠類、固體微粒乳化劑等可用本法制備乳劑。當乳化劑用量較多時，本法是一個很好的方法。

5. 機械法 將油相、水相、乳化劑混合後，用乳化機械製備乳劑的方法。機械法制備乳劑時可不用考慮混合順序，藉助於機械提供的強大能量，很容易製成乳劑。

6. 納米乳的製備 納米乳的乳化劑主要是表面活性劑類，其HLB值應在15~18範圍內，乳化劑和輔助成分一般佔乳劑的12%~25%。

7. 複合乳劑的製備 可採用二步乳化法制備。首先，將水、油和乳化劑製成一級乳，再以一級乳為分散相與含有乳化劑的水或油乳化製成二級乳。如製備O/W/O型複合乳劑，先選擇親水性乳化劑製成O/W型一級乳劑，再選擇親油性乳化劑分散於油相中，在攪拌下將一級乳加入油相中，充分分散得O/W/O型乳劑。

1. 攪拌乳化裝置 小量製備可用乳缽，大量製備可用攪拌機，分為低速攪拌乳化裝置和高速攪拌乳化裝置。

2. 高壓乳勻機 藉助強大的推動力將兩相液體通過乳勻機的狹縫而形成乳劑，製備時通常先用其他方法初步乳化，再用乳勻機乳化。

3. 膠體磨 利用高速旋轉的轉子和定子之間的縫隙產生強大的剪切力使液體乳化，要求不高的乳劑可用本法制備。

4. 超聲波乳化器 利用10~50 kHz的高頻振動製備乳劑，可製備O/W和W/O型乳劑。黏度大的乳劑不宜採用本法。

根據藥物的溶解性質不同採用不同的加入方法。①若藥物溶解於油相，可先將藥物溶於油相再製成乳劑；②若藥物溶於水相，可先將藥物溶於水後再製成乳劑；③若藥物不溶於油相也不溶於水相，可用親和性大的液相研磨藥物，再製成乳劑，也可將藥物先用已製成的少量乳劑研磨至細再與乳劑混合均勻。

乳劑的給藥途徑不同，其質量要求也各不相同，乳劑的基本質量評價如下。

1. 乳劑的粒徑 乳劑的粒徑大小是衡量乳劑質量的重要指標，常用的測定方法包括：（1）顯微鏡法：用光學顯微鏡可測定粒徑範圍0.2~100 μm的粒子，測定粒子數不少於600個。（2）庫爾特計數器法：庫爾特計數器可測定粒徑範圍為0.6~150 μm的粒子和粒度分佈。（3）激光散射法：樣品製備容易，測定速度快，可測定0.01~2 μm範圍的粒子，適於靜脈乳劑的測定。（4）透射電鏡法：可測定粒子大小及分佈，觀察粒子形態。測定的粒子範圍為0.01~20 μm。

2. 分層現象 分層的快慢是衡量乳劑穩定性的重要指標。為了在短時間內觀察乳劑的分層，用離心法加速分層將乳劑置於10 cm離心管中以3750 r/min的速度離心5小時，相當於放置一年的自然分層效果。

3.乳滴合併速度 乳滴合併速度符合一級動力學規律，即：

式中，N、N₀分別為t和t₀時間的乳滴數，K為合併速度常數，t為時間。測定隨時間t變化的乳滴數N，求出合併速度常數K，可估算乳滴合併速度，用以評價乳劑的穩定性。

4. 穩定常數乳劑離心前後的光密度變化百分率稱為穩定常數，用Ke表示，如下：

式中，A₀為未離心乳劑稀釋液的吸光度，A為離心後乳劑稀釋液的吸光度。

測定時，取乳劑適量於離心管中，以一定速度離心一定時間，從離心管底部取出少量乳劑，稀釋後，用比色法在可見光波長下測定吸光度 A，同法測定原乳劑稀釋液的吸收光度A₀，計算Ke。離心速度和檢測波長的選擇可通過試驗確定。Ke值愈小，則乳劑愈穩定。 ^[1]