乙雙嗎啉

中文名稱：乙雙嗎啉

中文別名：乙亞胺嗎啉鹼

英文名稱：bimolane

英文別名：AT-1727

結構式：如右圖 ^[1] 

膠囊劑：200mg/粒

乙雙嗎啉亦為雙內酰亞胺化合物，為乙亞胺的衍生物，實驗證明它對多種移植性腫瘤有明顯抗腫瘤作用。細胞動力學研究證明，乙雙嗎啉對S期有明顯殺傷作用，延緩S-G2期，使G2期細胞堆積並降低核分裂指數，對DNA合成亦有抑制作用。實驗證明本品可明顯增效放療的抗腫瘤效果及明顯的抗轉移作用；對阿黴素所引起的心臟毒性亦有明顯對抗作用。小劑量時它只抑制體液免疫，大劑量時才抑制細胞免疫

臨牀用於銀屑病，與乙亞胺相比本品療效較好，且見效快，副作用較小，對某些乙亞胺治療無效的病例也能奏效。對葡萄膜炎以及交感性眼炎的療效也較佳，可用於皮質激素不能控制的病例，與皮質激素並用可增加療效。對扁平疣也有一定效果 ^[2]  。

口服：用於銀屑病，每次200mg，1日3～4次，無特殊反應者可連續服用至痊癒，痊癒後尚需鞏固治療。用於眼病，每次400mg，1日3次，7天為一療程，停藥一週後可繼續眼用，痊癒後也需鞏固治療 ^[2]  。

乙雙嗎啉系乙亞胺的衍生物，用於治療銀屑病。20世紀80年代以來陸續有文獻報道指出使用乙雙嗎啉治療銀屑病可能引發白血病。國家藥品不良反應監測中心收集有關乙雙嗎啉治療銀屑病所致可疑藥品不良反應病例報告和文獻報道主要累及皮膚和血液兩大系統。涉及血液系統的文獻報道共64例，其中白血病達57例，確診為急性早幼粒細胞型（M3）白血病達28例。報道中疑為乙雙嗎啉治療相關血液病死亡病例共23例，除1例因惡性淋巴瘤引起死亡外，均由白血病導致死亡。典型病例如下：

一男性患者，42歲，1997年6月經皮膚科診斷為銀屑病，給予乙雙嗎啉200mg，1日3次口服，半個月後皮疹消退。此後間斷服用，總劑量16g。1997年12月，出現高熱、皮膚出血點、瘀斑、鼻衄。入院查體：體温38.5℃，脈搏105次/分，呼吸20次/分，血壓120/75mmHg。意識清楚，貧血貌，全身皮膚散在出血點，頸部可觸及數個黃豆大淋巴結。實驗室檢查：血紅蛋白100g/L，白細胞2.2×109/L，幼稚粒細胞0.90，血小板5.1×109/L，網織紅細胞0.008。骨髓象示急性早幼粒細胞白血病。住院後輸注白細胞、血小板混懸液，並予小劑量阿糖胞苷、高三尖杉酯鹼治療。病情漸惡化，入院第4天出現意識不清，頭顱 CT示右放射冠區出血，搶救無效死亡。

現有資料提示乙雙嗎啉（片劑、膠囊劑）治療銀屑病可能引起白血病，實驗研究亦證明乙雙嗎啉有明顯致突變作用。 ^[3] 

每日口服用量少於600mg時無明顯反應，若日劑量超過1.2g，則可出現噁心、嘔吐、食慾不振等胃腸反應。骨髓抑制較輕，部分患者可產生白細胞減少，偶見血小板減少，停藥後可恢復 ^[4]  。

其它：1.孕婦、哺乳婦女禁用。2.肝、腎疾病者及潰瘍病者慎用，乙雙嗎啉是一種免疫抑制劑，能抑制DNA的合成，很容易引發白血病，是一種極強烈的致白血病的細胞毒藥物。雖然對銀屑病（牛皮癬）效果極好，早在1985年就被世界衞生組織宣佈為禁用藥物。

自從乙雙嗎琳用於治療銀屑病以後,銀屑病相關ΑML的報道逐漸增多,乙雙嗎琳的致白血病作用已得到共識。體內體外實驗均證實其有致染色體畸變作用,大宗病例報告也證實其有致白血病作用。本組病例中50.3%的患者曾有明確的乙雙嗎琳類藥物使用史,支持乙雙嗎琳的致白血病作用。關於乙雙嗎琳致白血病的機制,體外實驗已證實乙雙嗎琳通過抑制拓撲異構酶Ⅱ導致染色體畸變而增加白血病的風險。

存在爭論的問題是銀屑病本身是否增加白血病發生的危險。上海市銀屑病協作組的報告提示銀屑病患者的白血病發生率和正常人羣相似,即銀屑病本身不增加白血病的發生率。但上述報告為回顧性分析,而銀屑病患者可以在罹患銀屑病數10年後發生白血病,如本組患者中發生白血病的中位時間為14年,最長者竟達50年。

高源香等報道同患銀屑病的姐弟兩人在相同的年齡出現ΑML,其中弟弟無乙雙嗎琳類用藥史,提示銀屑病和白血病可能有遺傳學上的相關性。邱鏡謹等的病例研究提示銀屑病本身可能導致白血病的發生,他們進-步對無白血病的銀屑病患者進行研究發現銀屑病患者存在染色體不穩定性,此不穩定性在銀屑病患者和正常人之間具有顯著差異,而與是否使用乙雙嗎琳無明確的相關性,進-步支持銀屑病本身有致白血病作用。

本組病例中有18例無乙雙嗎琳用藥史的銀屑病患者也出現急性白血病,説明銀屑病患者不使用乙雙嗎琳也可出現急性白血病;接着分析乙雙嗎琳與白血病類型之間的關係,發現兩者無明顯的關聯性,即無論乙雙嗎琳使用與否,均是ΑPL發生率最高,其次為ΑML-伴t(8;21),提示可能是銀屑病本身造成的其易於催患具有特殊易位的急性白血病;進-步分析乙雙嗎琳用藥劑量和白血病類型之間的關係,發現ΑPL患者使用乙雙嗎琳類藥物的劑量最小,此雖無統計學差異,但卻也間接支持銀屑病本身有致白血病的觀點,因為如果銀屑病患者最易催患ΑPL,那麼其白血病轉化所需要的劑量越小的可能性就越大。

銀屑病和ΑPL和ΑML-M2b之間的機制研究提示銀屑病和兩者之間可能具有內在的聯繫。ΑPL的遺傳學特徵是位於巧號染色體的早幼粒白血病基因(PML)和位於17號染色體維甲酸受體α(RΑRα)基因重排形成PMURΑR。融合基因;全反式維甲酸(ΑTRΑ)治療銀屑病有效,其通過RΑRα發揮作用;PML在銀屑病變中高表達;在有絲分裂中期,染色體形成玫瑰花環樣(着絲粒均朝向中心,而染色體的長臂和短臂均伸向外周),15和17號染色體距離最近,上述兩基因均位於長臂的中央,因此距離更加靠近,此時由於某種因素導致拓撲異構酶Ⅱ在其斷裂點切斷而重排,形成PML/RΑRα融合基因。ΑML-伴t(8:21)的遺傳學特徵為位於8q的ETO和位於21q的ΑMIL發生重排:其融合基因的形成機制與ΑPL相似。ΑMLl,又名RUNXl,在銀屑病發病機制中具有重要作用;而ETO在中樞神經系統高表達,推測銀屑病患者多存在精神心理障礙,有可能導致ETO的表達異常,這樣一定的條件下兩者有可能發生重排。

需要提出的是,本組中幾乎所有患者均曾外用或內服中藥,因此上述試驗結果,即銀屑病本身增加白血病發生的危險,是否為中藥所致的混雜因素所致,尚有待於進一步的研究。

以往認為繼發性ΑML預後較差。但Shcoch C等研究發現當給予同樣強度的化療後,繼發ΑML本身並非不良預後因素,決定預後的主要是染色體核型。當將病人按染色體核型分為預後良好組、標危組和高危組後發現,在預後良好組,繼發ΑML和原發ΑML的CR率無差異,但繼發ΑML複發率高,長期生存差;在標危組和高危組,繼發ΑML的CR率明顯低於原發ΑML,但長期生存兩者無顯著差異。本組銀屑病相關ΑML使用和原發ΑML相同強度的治療，其中以ΑPL和ΑML-伴t(8;21)居多,均屬於上述分類中的預後良好組,與對應的原發ΑML比較CR率無顯著差異,與上述結果相符,至於長期生存率低的問題有待於進-步隨訪;本組9例其他ΑML屬於上述分類中的標危組和高危組,與對應的原發ΑML比較CR率也無顯著差異,與上述結果不符。分析上述結果出現的原因除兩者病例數相差較大外。

總結,除乙雙嗎琳外,銀屑病本身可能也增加銀屑病相關ΑML的發病危險;同時有必要對銀屑病的中醫藥治療進行研究。銀屑病相關ΑML的完全緩解率與原發ΑML無顯著性差異,治療可以採用與原發ΑML相同的治療強度 ^[5]  。