乙肝疫苗

用於預防乙型肝炎。主要用於嬰幼兒，也用於乙型肝炎易感者。

世衞組織建議所有剛出生的嬰兒普遍接種疫苗以及在嬰兒期未接種乙型肝炎疫苗的兒童和青少年補種乙型肝炎疫苗。為了最大限度地阻止母嬰傳播，應在出生後儘快（<24小時）接種首劑乙型肝炎疫苗。對於成人，建議有HBV感染風險的人接種。

疫苗應通過在大腿前外側（嬰兒和 <2歲兒童）或三角肌（年齡較大的兒童和成人）肌內注射給藥。免疫程序均按第0、1、6個月各注射一針。

目前，乙型肝炎疫苗含有5-40μg重組乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和磷酸鋁或氫氧化鋁佐劑 ^[2]  。一般而言，根據不同年齡組不同疫苗劑量的免疫原性數據，為嬰兒、兒童和青少年提供保護的疫苗劑量比成人所需劑量低50% ^[3]  ，在中國大陸自2011年以來，無論母親的HBsAg狀態，所有嬰兒的接種劑量都為10μg。通常，乙型肝炎疫苗應在2-8°C下運輸和儲存，即冷鏈運輸儲存。

HBV疫苗都含有乙型肝炎包膜蛋白，乙型肝炎表面抗原（HBsAg）由三種相關的包膜蛋白組成，接種疫苗後，機體的免疫系統會產生乙肝表面蛋白的抗體，抗體及免疫系統產生的記憶讓人體可以在接觸乙肝病毒時具有殺滅病毒的能力，並對抗乙型肝炎的發生。

研究表明，大多數接種5或10μg重組HBsAg的嬰兒在第一次注射後產生檢測不到的抗HBs或抗HBs<10mIU / mL；接種5μgHBsAg疫苗的嬰兒，第一劑後1個月的血清轉換率（抗HBs≥10 mIU / mL）僅為3%，接種10μgHBsAg的嬰兒為7-9%。第二次注射後，抗HBs血清轉換率達到80-100%。第三次注射後，抗HBs的反應顯着增強，97-100%的抗HBs≥10 mIU / mL，在第三次給藥後1-5個月，超過 80%的嬰兒抗 HBs ≥ 100 mIU/mL，超過 40%的抗 HBs ≥ 1000 mIU/mL ^[4]  。成人乙型肝炎疫苗的免疫原性略低於嬰兒和兒童，接種三次連續劑量的20μgHBsAg後，成人的平均血清保護率超過90%，年輕人相對較高，老年人較低，60歲以上成年人降至60-70% ^[5]  。

在第0、1和6月給予三劑後出現抗HBs水平在10至100 mIU / ml之間的疫苗被稱為低反應者，即對疫苗反應不佳，這些人需要在檢驗出來後需要再額外注射一劑疫苗，但不需要隔一段時間後再抽血評估 ^[6]  。免疫功能低下的個體需要更高的HBsAg疫苗劑量，有時需要重複連續三劑接種乙型肝炎疫苗 ^[5]  。

大量的臨牀試驗和廣泛的實際應用表明，乙型肝炎疫苗是非常安全的。自1982年以來，全世界已使用超過10億劑乙型肝炎疫苗 ^[6]  。乙型肝炎免疫接種後的不良事件不常見，通常為輕度和短暫性的 ^[1]  。過敏反應是乙型肝炎疫苗接種後可能發生的唯一嚴重不良事件，估計每60萬劑疫苗中發生1例。迄今為止，沒有證據確定乙型肝炎疫苗與其他報告的嚴重不良事件，包括關節炎、吉蘭–巴雷綜合徵、橫貫性脊髓炎、嬰兒猝死綜合徵、多發性硬化症、視神經炎、慢性疲勞綜合徵、自身免疫性疾病和中樞性脱髓鞘的相關性 ^[7]  。

少數嬰幼兒可能會有接種部位紅腫、發癢、硬結等，一般在接種後24小時左右出現，1～3天內症狀就會消失。若持高燒不退或有其他異常，儘快到醫院就診。

患有肝炎、發熱、急性或慢性嚴重疾病，有過敏史者禁用。幼兒出生時有嚴重臟器畸形、新生兒窒息、黃疸、急性嚴重疾病、早產體重小於2.5幹克，以及阿普達評分小於7分的嬰兒應暫緩接種。

第一批商業化的乙型肝炎疫苗是血漿衍生疫苗。美國微生物學家Maurice Hilleman通過從無症狀的慢性HBV感染供體的血漿中收穫HBsAg（22nm顆粒）的亞病毒顆粒來生產疫苗，混合血漿中的顆粒被高度純化，尿素，胃蛋白酶，甲醛和加熱等組合被用來滅活可能殘留的感染性顆粒。血漿衍生疫苗的研究在數億人中取得了成功，第一批獲得許可的乙型肝炎疫苗誕生 ^[8]  。第一批乙肝疫苗以Heptavax B（默克）和Hevac B（巴斯德研究所）的名義生產，針對高危人羣進行免疫計劃 ^[1]  。

出於對血液製品安全性的擔憂，以及作為原料來源的不一致性和重組DNA技術的進步，促使了以酵母生產的第二代重組疫苗的開發 ^[6]  。1986年，第一種基因工程乙型肝炎疫苗與重組HBsAg一同研發，產生了第二代HBV疫苗，並完全取代了血漿衍生疫苗 ^[1]  。重組DNA技術的發展，使得HBsAg能在酵母中表達，後來在哺乳動物細胞中也能表達，其中，使用最廣泛的酵母衍生重組疫苗是通過使含有S基因的基因工程酵母細胞表達HBsAg蛋白，以此來製造重組乙型肝炎疫苗，這是疫苗學領域一個具有里程碑意義的事件 ^[1]  。中國大陸的血漿乙型肝炎疫苗生產於2000年停止，自2001年以來，中國使用的所有乙型肝炎疫苗都由重組HBsAg組成 ^[9]  。

一種針對≥18歲成年人的HEPLISAV-B®新乙型肝炎疫苗於2018年獲得許可 ^[10]  ，新疫苗只需要間隔1個月接種兩劑，而不是在6個月內接種三劑。HEPLISAV-B可以通過與Toll樣受體9結合來刺激B細胞和漿細胞樣樹突狀細胞 ^[11]  。新獲得許可的乙型肝炎疫苗可以引發更快更高的抗HBs反應，從而提供更早的保護。雖然新疫苗在臨牀試驗中沒有表現出其他副作用，但長期安全性數據仍有待進一步觀察。

1991年，世衞組織擴大免疫規劃全球諮詢小組建議，到1997年將乙型肝炎疫苗納入所有國家的國家免疫規劃，1992年世界衞生大會批准了這項1991年的建議 ^[12]  。截至2019年底，189個國家（97%）已將乙型肝炎疫苗接種納入其國家免疫計劃 ^[1]  ，該計劃已將全球<5歲兒童中的乙肝患病率從疫苗前的4.7%大幅降至2015年的1.3% ^[4]  。比起2000年的覆蓋率約為30%，2019年，全球3劑乙型肝炎疫苗的覆蓋率已達到85%。然而，世衞組織各區域之間仍存在很大差異。西太平洋地區（90%）、美洲地區（89%）和東南亞地區（87%）目前高於全球平均水平，而歐洲地區（81%）、東地中海地區（80%）和非洲地區的覆蓋率較低 ^[13]  。

乙肝疫苗接種是阻斷乙型肝炎病毒(HBV)的傳播，預防和控制乙型肝炎的有效方法。中國曾經是乙型肝炎的高流行地區。1992年進行的一項全國性HBV血清流行病學調查顯示，全人羣中HBsAg攜帶率為9.75% ^[14]  。圍產期或兒童早期獲得HBV可能在慢性感染中起主要作用。在意識到母嬰傳播是中國HBV感染慢性感染率高的主要途徑和主要原因後，我國政府於1992年啓動了普遍的HBV免疫接種計劃；2002年，將乙肝疫苗納入計劃免疫，為所有新生兒提供免費疫苗（但收取少量服務費）；2005年開始為所有新生兒提供完全免費的HBV疫苗接種 ^[15]  。得益於此，兒童乙肝疫苗接種覆蓋率從1992年的約30%穩步上升到2005年的近90% ^[16]  。

為了評估乙型肝炎病毒免疫的總體療效，我國於2006年進行了另一項全國性的乙型肝炎病毒血清流行病學調查。結果顯示，2006年1-60歲人羣中的HBsAg攜帶率為7.18%，比1992年的9.75%下降了約四分之一 ^[17]  。因此，中國現在的乙型肝炎病毒感染應從高流行地區（HBsAg在一般人羣中的流行率>8%）轉變為中等流行地區（HBsAg在一般人羣中的流行率為2-8%）。