主要組織相容性複合體

主要組織相容性基因複合體最早在近交系小鼠（inbred mice strains）中發現，克拉倫斯·庫克·利特爾在做腫瘤組織移植實驗時發現不同小鼠個體間會有排異反應。喬治·斯內爾將移植時引起排異的抗原命名為組織相容性抗原，並指出了H-2複合體就是小鼠的主要組織相容性複合體，這是最早發現的MHC基因座。因其貢獻，斯內爾獲得了1980年的諾貝爾生理學或醫學獎。

根據基因的位置和功能，主要組織相容性複合體分為三類，分別為MHC class I,MHC class II,MHC class III.

MHC class I（MHC I）：位於一般細胞表面上，可以提供一般細胞內的一些狀況，比如該細胞遭受病毒感染，則將病毒外膜碎片之氨基酸鏈（peptide）透過MHC提示在細胞外側，可以供殺手CD8+ T細胞等辨識，以進行撲殺。

MHC class Ⅱ（MHC Ⅱ）：大多位於抗原呈遞細胞(APC上)，如巨噬細胞等。這類提供則是細胞外部的情況，像是組織中有細菌侵入，則巨噬細胞進行吞食後，把細菌碎片利用MHC提供給輔助T細胞，啓動免疫反應。

MHC class Ⅲ (MHC Ⅲ) ：主要編碼補體成分，腫瘤壞死因子（TNF），熱休克蛋白70(HSP70)和21羥化酶基因【CYP21A和CYP21B】。

1、MHC抗原最初是作為移植抗原而被發現的，是引起移植排斥的主要抗原系統。這種抗原不合，即可引起受體的免疫應答，排斥移植的供體組織。70年代後證明MHC分子還具有重要的免疫生理功能。

MHC分子在免疫應答過程中參與抗原識別。70年代R.M.津克納澤爾等在小鼠實驗中發現殺傷 T細胞在殺傷感染病毒的靶細胞時，只能殺傷同系感染靶細胞，而對不同系的感染靶細胞則無殺傷作用，稱這種現象為遺傳限制性。隨後證明殺傷T細胞與靶細胞的MHC必需一致才有殺傷作用，因此又稱此現象為MHC限制性。

2、人們還發現外周血B細胞和單核細胞等非T細胞在體外能誘導某些自身反應性T細胞發生增殖反應，稱這種現象為自身混合淋巴細胞反應(AMLR)，並證明這是由非T細胞上MHCⅡ類抗原引起的。這種自身反應性T細胞在體內可能具有增強或抑制免疫功能的作用，藉以維持機體的免疫穩定性，因此MHC分子也參與免疫調節作用。

3、研究證明，MHC分子對T細胞在胸腺內的分化成熟過程也起重要作用。體外研究發現:去除胸腺中MHCⅡ類抗原陽性的基質細胞，則T4T細胞的發育受阻，在胸腺培養細胞中加入抗MHCⅡ類抗原的單克隆抗體，也能阻止T4 T細胞的發育。認為MHC分子在T細胞自身耐受的形成和T細胞庫的產生中都起着重要作用。

4、現已證明，MHC不僅控制着同種移植排斥反應，更重要的是與機體免疫應答、免疫調節及某些病理狀態的產生均密切相關。因此，MHC的完整概念是指脊椎動物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原、控制細胞間相互識別、調節免疫應答的一組緊密連鎖基因羣。

關於MHC的發現、基因組成和功能的瞭解，多基於小鼠實驗。因此，從20世紀30年代起已確定小鼠的MHC位於第17號染色體上，稱為H2複合體。H2複合體由K區、I區、S區和D區組成，其中I區又分為IA和IE兩個亞區，其基因編碼產物稱為I區相關抗原（Iregionassociatedantigen; IaantigenI）。

1958年Dausset等發現，多次接受輸血的患者、多產婦和用同種白細胞免疫的志願者血清中，存在不同特異性的白細胞抗體，用這些抗體鑑定出許多不同特異性的白細胞抗原，稱為人類白細胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）。通過家系和人羣遺傳分析發現，人類MHC位於第6號染色體上，稱為HLA複合體。

各種脊椎動物都有自己的MHC，除了人的HLA和小鼠的H2外，恆河猴、黑猩猩、狗、兔、豚鼠、大鼠和雞的MHC分別稱為RhLA、ChLA、DLA、RLA、GpLA、AgBⅠ（H-1Ⅰ）和B。

1980年，諾貝爾生理學或醫學獎頒給了巴努·貝納塞拉夫（Baruj Benacerraf）、 吉羅格·D·斯奈爾（George D.Snell）和讓·多塞(Jean Dausset)，三人的研究為移植免疫學的確立奠定了基礎。貝納塞拉夫是美國醫學家和免疫學家, 在研究器官移植排斥現象時, 發現了MHC主要組織相容性複合體中的免疫應答基因, 指出免疫現象由此基因所控制, 將免疫學在遺傳學的基礎上推向了高潮。

斯奈爾是美國免疫學家, 他通過對小鼠的組織移植實驗提出: 不同個體間組織的可移植性是由細胞表面的特定抗原決定的, 即組織相容性抗原（也稱H抗原）, 由H基因控制。這種基因存在於某一染色體的有限區域, 這一區域被稱為主要組織相容性複合體（MHC）。多塞是法國免疫學家, 他發現了人類白細胞抗原（HLA）和決定這些抗原的基因HLA基因, 即相當於小鼠的H基因; 還證實人類和其他許多動物都具有MHC。 ^[1] 

MHC基因結構特點

（1）多基因性：基因複合體由多個緊密相鄰的基因座位組成，其編碼產物具有相同或相似的功能。

例如：小鼠H-2：17號染色體：6號染色體短臂（6P21.31），全長3600-4000kb，224個基因座位128個功

能基因，96個假基因

（2）多態性：羣體中在同一個HLA基因座位上存在兩個或兩個以上等位基因。

MHC的多態性的意義：

1 .擴大種羣對抗原肽的提呈範圍，有利於維持種羣的生存與延續。

（HLA產物的多態性，抗原結合槽的氨基酸殘基在組成和序列上不同）

2 .不利於器官移植中供體的選擇。 ^[2] 

HLA複合體位於第6號染色體短臂上大約4000kb範圍內，由一羣密切連鎖的基因組成。HLA複合體是迄今已知的人體最複雜的基因體系。從着絲點一側起依次為Ⅱ類基因、Ⅲ類基因和Ⅰ類基因區域所在。

Ⅰ類基因區包括HLA-A、B、C位點的等位基因，編碼HLA-A抗原、B抗原和C抗原等經典的Ⅰ類抗原（分子）。近年來相繼發現大量與Ⅰ類基因結構相似的基因，已被正式命名的有HLA-E、F、G、H、J、K、L。其中HLA-E、F、G基因可編碼非多態性的Ⅰ類樣抗原（或非經典Ⅰ類抗原），但它們的確切功能尚未清楚。HLA-H、J、K、L則屬於假基因。Ⅱ類基因區十分複雜，主要包括HLA-DP、DQ、DR三個亞區和新近確定的DN、DO、DM等3個亞區。該區的基因是以它們所編碼的肽鏈（α、β）直接命名，如DRA、DRB1、DRB2等。已知該區至少存在7個編碼α鏈和16個編碼β鏈的基因，其中有的基因有表達功能，有的功能不明，有的屬於假基因。

xxx年，在Ⅱ類基因區內存在與內源性抗原處理和遞呈相關的基因，即LMP和TAP。LMP又稱蛋白酶體相關基因（proteasome-related gene），由LMP2和LMP7兩個基因組成，其編碼產物LMP(low molecular mass polypeptide or large multifunctional protease)與內源性抗原的處理有關。TAP為多肽轉運體基因，包括TAP1和TAP2兩個基因，其編碼產物TAP(transporter of antigenic peptides)與抗原肽的轉運有關。HLA複合體Ⅰ類和Ⅱ類區基因名稱見表5.1。

Ⅲ類基因區內已定位的至少有36個基因，其中與免疫系統有關的基因有C4B、C4A、C2、Bf、腫瘤壞死因子（TNFA、TNFB）和熱休克蛋白70(HSP70)，分別編碼C4、C2、B因子、TNF-α、TNF-β和HSP70分子。在C4B兩側，還有與免疫系統無明顯關係的CYP21B和CYP21A兩個基因，編碼21-羥化酶。大多數Ⅲ類基因產物合成後分泌到體液中去。具體內容見有關章節。HSP70主要在胞漿內，與其他蛋白質肽鏈的摺疊、轉位有關，亦可見於MΦ細胞和B細胞的內體（endosome）和膜表面，其作用為阻止內體中抗原的降解，並使之與Ⅱ類分子聯合。 ^[3-4] 

HLA複合體Ⅰ類和Ⅱ類基因區內的基因名稱

研究發現許多疾病與某些HLA等位基因或HLA單倍型確實呈現明顯的相關性。與HLA抗原相關的疾病有幾個應當注意的特點：病因和病理生理機理未明，以遺傳模式分佈但為弱的外顯率；與免疫異常相關；對生殖影響很少或沒有影響。

可用羣體和家系研究來證實 HLA複合體內標記基因與各種疾病狀態的相關性。因為羣體研究易於進行，所以有關資料多來源於這種研究。具體疾病與某些具體HLA抗原的相關性通過計算優勢比(OR)來定量，優勢比可表述為具有疾病相關 HLA抗原的個體與缺乏這種抗原的個體相比發生該種疾病的風險比率。OR越高，在病人羣體中該抗原的頻率越高。以具有 HLA-B27的強直性脊椎炎病人為例。美國患該病的高加索人種90%具有HLA-B27，美國高加索人種對照者的具有率接近9%。OR=(90×91)÷(10×9)=91。因此，HLA-B27陽性個體發生該病的風險性是 HLA-B27陰性個體的91倍。因為不同種族之間某種抗原的頻率通常有明顯的不同。所以有必要在同種族中比較病人和對照者。例如，HLA-B27見於48%的患強直性脊椎炎的美國黑人，只見於 2%美國黑人對照者，則OR=45。

已經發現很多疾病與某種抗原相關。 HLA與疾病的相關性可分為統計學上較為肯定的相關性、可能相關性及潛在相關性幾組。具肯定相關性的有：強直性脊椎炎（抗原為B27）、賴特爾氏綜合徵(B27)、急性前葡萄膜炎(B27)、青少年風濕性關節炎(B27)、乳糜瀉(B8)、突眼性甲狀腺腫(B8，DW3)、重症肌無力(B8，DR3)、皰疹性皮炎(B8)、慢性活動性肝炎(BW6，DR8)、青少年糖尿病(B8，DR3)、多發性硬化(B7，DR2)。具可能相關性的有：系統性紅斑狼瘡(DR3)、天皰瘡(B13)、自身溶血性貧血(A3)、脊髓灰質炎(A3，B7)、貝赫切特氏病(B5)。具有潛在相關性的有:急性淋巴細胞白血病(A2，B12)、慢性腎小球腎炎(A2)、麻風(B14)、霍奇金氏病(A1，B8)。 ^[5]