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丙戊酸
鎖定
目錄
- 1 化合物簡介
- ▪ 基本信息
- ▪ 物化性質
- ▪ 物性數據
- ▪ 毒理學數據
- ▪ 生態學數據
- ▪ 分子結構數據
- ▪ 計算化學數據
- ▪ 貯存方法
- 2 生產方法
- ▪ 用途
- ▪ 安全信息
- 3 藥理毒理
- 4 藥代動力學
- 5 適應症
- ▪ 癲癇
- ▪ 躁狂症
- 6 規格：
- 7 用法用量：
- ▪ 癲癇
- ▪ 劑量
- ▪ 服藥方法
- ▪ 躁狂症
- ▪ 劑量
- 8 不良反應
- ▪ 胃腸道系統：
- ▪ 肝膽系統：
- ▪ 先天性與家族性/遺傳性異常：
- ▪ 中樞神經系統：
- ▪ 代謝/營養系統：
丙戊酸化合物簡介
丙戊酸基本信息
中文名稱：丙戊酸
中文別名：2-丙基戊酸;2-正丙基正戊酸;2,2-二-正丙基乙酸;A-丙基戊酸;α-丙基戊酸;
英文名稱：valproic acid
英文別名：Mylproin;Ergenyl;2-Propylpentanoic acid;VALPROIC ACID;Depakine;
CAS號：99-66-1
分子式：C8H16O2
分子量：144.21100
精確質量：144.11500
PSA：37.30000
丙戊酸物化性質
外觀與性狀：透明液體
密度：0.92
熔點：-21.25ºC
沸點：220°C(lit.)
閃點：232°F
折射率：n20/D 1.425(lit.)
水溶解性：微溶
穩定性：常温常壓穩定
丙戊酸物性數據
1. 性狀：無色液體。
2. 密度（g/mL,20℃）：0.904
3. 相對蒸汽密度（g/mL,空氣=1）：未確定
4. 熔點（ºC）：未確定
5. 沸點（ºC,常壓）：221
6. 沸點（ºC, kPa）：未確定
7. 折射率：1.425
8. 閃點（ºC）：111
9. 比旋光度（º）：未確定
10. 自燃點或引燃温度（ºC）: 未確定
11. 蒸氣壓（mmHg,25ºC）：未確定
12. 飽和蒸氣壓（kPa, 25ºC）：未確定
13. 燃燒熱（KJ/mol）：未確定
14. 臨界温度（ºC）：未確定
15. 臨界壓力（KPa）：未確定
16. 油水（辛醇/水）分配係數的對數值：未確定
17. 爆炸上限（%,V/V）：未確定
18. 爆炸下限（%,V/V）：未確定
丙戊酸毒理學數據
丙戊酸生態學數據
丙戊酸分子結構數據
1、 摩爾折射率：40.63
2、 摩爾體積（m3/mol）：155.5
3、 等張比容（90.2K）：369.6
4、 表面張力（dyne/cm）：31.8
5、 介電常數：
6、 偶極距（10-24cm3）：
丙戊酸計算化學數據
1.疏水參數計算參考值（XlogP）:無
2.氫鍵供體數量:1
3.氫鍵受體數量:2
4.可旋轉化學鍵數量:5
5.互變異構體數量:無
6.拓撲分子極性表面積37.3
7.重原子數量:10
8.表面電荷:0
9.複雜度:93.4
10.同位素原子數量:0
11.確定原子立構中心數量:0
12.不確定原子立構中心數量:0
13.確定化學鍵立構中心數量:0
14.不確定化學鍵立構中心數量:0
丙戊酸貯存方法
丙戊酸生產方法
1.由二丙基丙二酸經消除脱羧而得。將二丙基丙二酸投入反應鍋，加熱至180℃，反應物漸漸熔化，逸出大量二氧化碳氣體。消除反應結束後，減壓蒸餾，收集112-114℃（0.93-1.06kPa）餾分，即為2-丙基戊酸，收率86%。
[1]
2.製法：
二丙基丙二酸：於裝有攪拌器、迴流冷凝器的反應瓶中，加入二丙基丙二酸二乙酯122g（0.5mol），乙醇220mL，4%的氫氧化鉀400g，攪拌下回流反應4h。減壓蒸出乙醇。冷卻至室温，慢慢加入濃鹽酸，調至PH1，析出固體。冷卻，抽濾，水洗，乾燥，得二丙基丙二酸黃色晶體75.0g，收率80%，mp.155～158℃。2-丙基戊酸：於反應瓶中加入二丙基丙二酸75.0g（0.4mol），油浴慢慢加熱至180℃，反應物逐漸熔化，並放出大量二氧化碳氣體，至無二氧化碳氣體逸出為止。減壓蒸餾，收集120～123℃/1.86kPa的餾分，得淺黃色2-正丙基物酸①49.5，收率86%，nD141.4252。注：①也可用乙酰乙酸乙酯與正溴丙烷反應後，再進行鹼性水解來製備。
[1]
丙戊酸用途
丙戊酸安全信息
危險運輸編碼：UN 1230 3/PG 2
危險品標誌： T有毒Xn有害
安全標識：S26
危險標識：R22 R36/37/38
丙戊酸藥理毒理
丙戊酸鹽主要通過中樞神經系統來發揮其藥理作用。動物研宄結果顯示其可對抗多種類型的驚厥發作。
實驗室及臨牀研究結果顯示丙戊酸鹽通過兩種方式產生抗驚厥作用。第一個作用方式為與血漿及腦中丙戊酸濃度相關的直接藥理作用。第二個作用方式為間接方式，可能與大腦內丙戊酸鹽的代謝物有關，或者與神經遞質的改變或直接的膜作用有關。目前被廣泛接受的假設是服用丙戊酸鹽後可導致體內γ-氨基丁酸（GABA）水平上升。
丙戊酸藥代動力學
進行了多項丙戊酸鹽的藥代動力學研究，結果顯示：
*採用血藥濃度作為指標的考察結果顯示，口服藥物的生物利用度接近100%；
*大部分藥物在血液中分佈，並存在與細胞外液的快速交換過程。同時藥物也可在腦脊液（CSF）和大腦總分佈。CSF中丙戊酸鹽的濃度與血漿中游離藥物濃度接近。藥物的半衰期為15〜17小時。兒童通常更短。
*產生治療作用的血清藥物濃度低限通常為40〜50mg/L，範圍可放寬至40〜100mg/L。如果確認有必要使血藥濃度更高，必須在產生的療效與可能產生的不良反應之間進行權衡，尤其是那些與血藥濃度相關的不良反應。但是，如果血藥濃度水平一直維持在150mg/L之上，則需要減低劑量。
*連續服藥3-4天后藥物的血藥濃度達到穩態。
*丙戊酸鹽在體內通過葡萄糖醛酸化和β-氧化等轉化後通過尿液排泄。
*丙戊酸鹽可被透析出來，但血液透析僅影響遊離藥物的血藥濃度（約佔血藥濃度的10%）。丙戊酸鹽對CYP450代謝系統所涉及的酶不產生誘導作用。與多數其它的抗癲癇藥物相比，其不會使自身和其它藥物的降解速度加快，如雌激素-孕激素和口服抗凝藥物。與丙戊酸鹽的腸溶製劑相比較，相同劑量下服用本品後藥物的體內藥代動力學情況具有如下特點：
*沒有吸收延遲相；
*吸收相延長；
*生物利用度相同；
*總血藥濃度及遊離血藥濃度的峯值降低（Cmax約降低25%，且在服藥後4〜14小時之間呈現相對穩定的平台期）；在24小時期間丙戊酸的血藥濃度-時間曲線呈現“平滑峯”的現象，丙戊酸的血藥濃度較穩定且持續24小時：一天兩次口服相同劑量後，丙戊酸鹽血藥濃度的變化幅度降低一半。
丙戊酸適應症
丙戊酸癲癇
既可作為單藥治療，可也作為添加治療。
*用於治療全面性癲癇：包括失神發作、肌陣攣發作、強直陣攣發作、失張力發作及混合型發作，特殊類型綜合徵（West,Lennox-Gastaut綜合徵）等。
*用於治療部分性癲癇：局部癲癇發作、伴有或不伴有全面性發作。
丙戊酸躁狂症
丙戊酸規格：
丙戊酸用法用量：
丙戊酸癲癇
本品是一緩釋製劑，服用本藥後體內血藥濃度峯值可降低，同時可保證血藥濃度在24小時內維持在正常水平。
該劑量適用於成人和體重超過17公斤的兒童。
本劑型不適合年齡小於6歲的兒童使用。（存在誤入氣管的危險）
使用本品可控制癲癇發作。在那些為預防大發作發生而應用藥物的患者中，不應該突然停用抗癲癇藥物，因為如果突然停藥，出現伴有缺氧和生命威脅的癲癇持續狀態的可能性很大。
丙戊酸劑量
起始劑量通常為每日10～15mg/kg，隨後遞增至療效滿意為止（見初始治療）。一般劑量為 每日20～30mg/kg。但是，如果在該劑量範圍下發作狀態仍不能得到控制，則可以考慮增加劑量，但患者必須接受嚴密的監測。
兒童服用本品時，常規劑量為每日30mg/kg。
成人服用本品時，常規劑量為每日20～30mg/kg。
老年患者服用本品時，給藥劑量應根據發作狀態的控制情況來確定。
每日劑量應根據患者的年齡及體重來進行確定。但同時應考慮到臨牀上對丙戊酸鹽的敏感度存在着明顯的個體差異。
到目前為止對每日劑量、血藥濃度水平和療效之間的相關性仍不十分清楚， 給藥劑量主要依據臨牀療效來確定。當發作不能控制或懷疑有不良反應發生時，除臨牀監測外，要考慮做丙戊酸鈉血漿濃度水平的測定，己報道有效範圍為 40～100mg/L（300～700μmol/L）。
[3]
丙戊酸服藥方法
口服。每日劑量應分1-2次服用。
在癲癇已得到良好控制的情況下，可考慮每日服藥一次。
本品應整片吞服，可以對半掰開服用，但不能研碎或咀嚼。
初始治療
*新診斷癲癇或沒有使用過其它抗癲癇藥的病人，每2〜3天間隔增加藥物劑量，1周內達到最佳劑量。
*對於服用丙戊酸鈉其他速效製劑且病情已得到良好控制的患者，使用本品替代時推薦每日劑量仍維持現狀。
*在以前己接受其它抗癲癇藥物的病人，用丙戊酸鈉緩釋片要逐漸進行，在2周內達到最佳劑量，其它治療逐漸減少至停用。如需加用其它抗癲癇藥物，應逐漸加入。（見【藥物相互作用】中內容）
丙戊酸躁狂症
口服給藥。在沒有接受其它精神藥物的病人，每2-3天間隔增加藥物劑量，1周內達到最佳劑量。合併其它精神藥物的病人，則根據藥物作用的特點和個體的臨牀反應而調整劑量。
丙戊酸劑量
抗躁狂應從小劑量開始，推薦的起始給藥劑量為500mg/日，分2次服用，早晚各一次，應該儘可能快地增加給藥劑量，第三天達1000mg/日，第一週末達到1500mg/日，此後，可根據病情和德巴金的血藥濃度調整劑量，維持的劑量範圍在1000-2000mg/日，最大劑量不超過3000mg/日，治療血藥濃度在50-125ug/mL範圍內。
丙戊酸不良反應
不良反應發生率採用OOMS頻率分級。
很常見≥10%，常見≥1且≤10%，少見≥0.1且<1%，罕見≥0.01且<0.1%，極罕見<0.01%，未知（不能從現有的資料估計）。
丙戊酸胃腸道系統：
·很常見：噁心。
·常見：上腹痛和腹瀉，常常發生於治療開始階段。這些異常通常在繼續服藥幾天後消失
·少見：胰腺炎、有時為致死性病例報道。（見【注意事項】中內容）
丙戊酸肝膽系統：
·常見：肝臟損傷。（見【注意事項】）
丙戊酸先天性與家族性/遺傳性異常：
·致畸風險（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】中內容）。
丙戊酸中樞神經系統：
·罕見：認知功能障礙和隱秘的和進行性發作的意識模糊病例，病情可發展至完全痴呆，且可在停止治療後數週至數月後逆轉。
·很常見：震顫
常見：靜脈注射幾分鐘後可能發生椎體外系障礙、木僵*、嗜睡、抽搐*、記憶障礙、頭痛、眼球震顫、頭暈，該反應會在幾分鐘會自動消失。
少見：昏迷*、腦病*、嗜睡*、可逆的帕金森氏病、共濟失調、感覺異常。
·意識模糊：報道丙戊酸鈉治療中有些病人出現木僵或嗜睡，有時導致一過性昏迷（腦病）。上述症狀孤立或與治療中驚厥發生率增加有關，終止丙戊酸鹽治療或降低劑量後會減輕。當聯合治療（特別是與苯巴比妥合用）或丙戊酸鹽劑量突然增加後，上述症狀的報道較多。
·常見：意識錯亂、攻擊行為*、情緒激動*、注意力障礙*
罕見：行為異常*、神經運動亢進、學習障礙
*這些不良反應主要在兒科用藥人羣中發生。
丙戊酸代謝/營養系統：
·常見低鈉血癥的病例。
·罕有：高血氮症*（見“注意事項”）。
*單獨和中度的高血氮症未引起肝功能檢驗變化的情況可能發生，應該不會造成停藥，與神經症狀相關的高血氮症也有報道，在這種情況下，應考慮進一步研究（見“注意事項”）。
·少有非嚴重性外周水腫的報道。
·文獻曾有有關Fanconi綜合徵（代謝性酸中毒、高磷酸鹽尿、氨基酸尿、糖尿）的報道，在停止服用含丙戊酸藥品後上述反應可逆轉。但發生上述反應的機理仍不清楚。
·常見：體重增加。體重增加為多囊卵巢綜合徵的危險因素，應對患者的體重進行嚴密監測。（見【注意事項】中內容）
良性、惡性及未明確的腫瘤（包括囊腫和息肉）
罕見：骨髓增生異常綜合症
丙戊酸泌尿生殖系統：
·罕見遺尿症和尿失禁報道。個別報道有腎臟損傷的發生。
·常見：痛經
·少見：停經
·罕見：男性不育、多囊卵巢
丙戊酸血液淋巴系統：
·常見：貧血、血小板減少（見【注意事項】）。
·少見：全血細胞減少、白細胞減少。
·罕見：骨髓衰竭，包括單純紅細胞再生障礙、粒細胞缺乏症、大細胞貧血、大紅細胞症。
·罕見：凝血因子減少（至少一種），凝血試驗異常（如凝血素時間延長、活化部分促凝血酶原激酶時間延長、凝血酶時間延長、INR延長）（見【注意事項】及【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。
皮膚與皮下組織：
·常見：超敏性、暫時性的脱髮，且與給藥劑量相關。
*少見：血管神經性水腫、皮疹。
*罕見：中毒性表皮壞死溶離，Steven-Johnson綜合徵及多形性紅斑、藥物性皮疹、藥物疹伴嗜酸性粒細胞增多和系統症狀（DRESS）。
丙戊酸肌肉骨骼和結締組織
少見：骨密度下降、骨質疏鬆、長期使用本品治療的患者骨質疏鬆和骨折。本品影響骨代謝的機制尚未確定。
罕見：系統性紅斑狼瘡（見“注意事項”）。
血管異常
常見：出血
少見：脈管炎
丙戊酸內分泌
少見：抗利尿激素分泌異常綜合徵（SIADH）
罕見：甲狀腺機能衰退（見“孕婦及哺乳期婦女用藥”）
丙戊酸特殊感覺系統
常見：耳聾。呼吸、胸部及縱膈系統
丙戊酸禁忌：
*對丙戊酸鹽、雙丙戊酸鹽、丙戊酰胺或本品中任何成分過敏者；
*急性肝炎患者；
*慢性肝炎患者；
*有嚴重肝炎病史或家族史者，特別是與用藥相關的肝卟啉症患者；
丙戊酸注意事項：
丙戊酸特別提示：
在罕見的情況下，一個抗癲癇藥物治療的採用可能會導致發作次數的增加， 或出現的發作類型，且與某些類型癲癇中觀察到的現象不同。在使用丙戊酸鹽致時，發生上述現象的原因主要與合併抗癲癇藥物治療或藥代動力學的相互影響 (見【藥物相互作用】）、毒性反應（肝臟疾病或腦病）（見【注意事項】和【不良反應】中內容）或藥物過量有關。
由於服用本品後，藥物在體內被轉化為丙戊酸，因此在服用本品的同時不應聯合服用其他含有可轉化為相同化合物的活性成分的藥品，以防止體內丙戊酸過量（如雙丙戊酸鹽、丙戊酰胺等）。
丙戊酸警告
1、肝臟毒性：發生的條件：有非常罕見嚴重肝功能損傷包括致死性的病例報道。
癲癇治療的經驗表明：風險最大的患者是嬰兒，特別是在使用多種抗驚厥藥物聯合治療時，3歲以下及那些有嚴重發作的兒童，尤其是患有腦損傷，精神發育遲緩和/或先天性代謝性疾病或變性疾病。3歲以後以上情況發生明顯減少，並隨年齡逐漸降低。大多數病例中，這種肝臟損傷發生在治療的前6個月，通常在第二至第12周之間及多藥聯合進行抗癲癇治療期間。
[3]
丙戊酸提示症狀：
臨牀症狀對早期診斷是至關重要的。尤其在下列有風險的患者中出現黃疸的情況時應考慮：
*非特異性症狀：通常突然發作，例如無力、厭食、虛弱感和嗜睡，有時與反覆嘔吐和腹痛有關。
丙戊酸檢驗：
在治療開始前及治療開始後的前6個月內應定期對測定肝臟功能進行監測。
在常規檢查中，反映蛋白合成、特別是凝血酶原時間的檢驗關係最密切。如果確定存在異常低下的凝血酶原時間、特別是合併有其它生物學異常（纖維蛋白原和凝血因子水平顯著降低；膽紅素濃度增加及轉氨酶升高時，需要停止丙戊酸鈉治療。）
(作為預防，如果合併使用水楊酸衍生物，由於本品與後者具有相同的代謝途徑，也應停止本品治療。)
當本品應用於既往有肝臟疾病病史的患者時，應該多加註意。對於應用多種抗驚厥藥物的患者、兒童患者、患有先天性代謝疾病的患者、那些伴有智力發育遲緩的嚴重驚厥疾病的患者、以及那些患有器質性腦疾病的患者而言，這種危險性尤為突出。
2、胰腺炎：曾報道過有極少數的病人出現嚴重的、甚至致命的胰腺炎。該反應與患者的年齡和治療週期有關，兒童出現反應可能存在一定的風險。
在幼童或嚴重癲癇發作、大腦損傷或服用多種抗癲癇藥物治療的患者中通常 可觀察到導致不良反應的胰腺炎。如果胰腺炎伴發肝功能不全，則增加了致死危險。
應該警告患者及其監護人，腹痛、噁心、嘔吐和/或食慾減退可能是胰腺炎的症狀。這需要立刻進行醫學評估。如果已經診斷為胰腺炎，正常情況下應該停止應用本品。根據臨牀指徵，對於潛在的疾病狀態，應該進行其它的治療。
3、致畸性：根據已經發表的和未發表的報告，丙戊酸可能對在懷孕期間應用該藥物的婦女的後代產生致畸效應。丙戊酸鈉可能會產生諸如神經管缺陷之類的致畸效應（比如：脊柱裂）。因此，只有治療的受益性大於對胎兒傷害的危險性時，才能在育齡婦女中應用。（參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】中內容）
這種藥不應該在育齡婦女中使用，除非明確需要（即在其他治療無效或不能耐受的情況下），這項評估要在第一次開本品的處方之前或者一個用本品進行治療的育齡婦女計劃懷孕時進行，育齡婦女必須在治療期間使用有效的避孕方法。
根據已經發表的和未發表的報告，丙戊酸可能對在懷孕期間應用該藥物的婦女的後代產生致畸效應。丙戊酸鈉可能會產生諸如神經管缺陷之類的致畸效應（比如：脊柱裂）。因此，只有治療的收益性大於對胎兒傷害的危險性時，才能在育齡婦女中應用。（參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】中內容）
4、尿素循環障礙疾病（UCD)：存在尿素循環酶缺陷的患者不推薦使用本品。尿素循環障礙疾病是一組不常見的遺傳異常疾病，特別見於鳥氨酸氨甲酰基轉移酶缺陷的情況下。在這些患者中曾有高氨血癥導致的昏迷的散發病例的報道。
在下列患者中，在開始應用本品之前，應該考慮對UCD進行評估，這些患者是：1）具有不明原因的腦病或者昏迷病史的患者、具有與蛋白質負荷相關的腦病病史的患者、具有與懷孕相關性腦病或產後腦病病史的患者、具有血漿氨或穀氨酸鹽水平增高病史的患者；2）那些具有周期性嘔吐、偶爾發生的極度興奮性、運動性共濟失調、低尿素氮或蛋白質迴避的患者；3）具有UCD家族史的患者或者具有不明原因的嬰兒死亡（特別是男孩）家族史的患者；4）那些具有其它UCD體徵和症狀的患者。在接受本品治療時出現不明原因的髙血氨性腦病的患者應該立即接受治療（包括停止丙戊酸鈉治療），並且對潛在的尿素循環障礙疾病進行評估。
5、在老年患者中的嗜睡：在老年患者中，給藥劑量應該更加緩慢地增加，並且規律性地對液體和營養物質的攝取、脱水、嗜睡以及其它不良事件進行監測。（參見【用量和用法】）。
6、血小板減少症：在雙丙戊酸治療中已經報道可發生血小板減少症、由於該藥物對血小板聚合的第2階段的抑制、以及使凝血蔘數的異常（比如：低纖維蛋白原），所以推薦在開始治療之前和在週期性的間期內，對血小板計數和凝血功能進行檢測。
7、在孕婦中的應用：根據已經發表的和未發表的報告，丙戊酸可能對在懷孕期間應用該藥物的婦女的後代產生致畸效應。
在懷孕的前三個月接受丙戊酸鈉治療的母親中，她們的胎兒出現神經管缺陷的發生率可能會增高。美國國家疾病控制中心（CDC)已經確定，對丙戊酸暴露的婦女的孩子出現脊柱裂的危險性大約為1%到2%。
已經報告了其它先天性異常（比如：顱面部缺陷、心血管畸形以及涉及多個身體系統的異常)，這些先天性異常可以與生命共存，也可能不能與生命共存。尚沒有足夠的數據來確定這些先天性異常的發生率。
在接受抗癲癇藥物治療的、具有驚厥疾病的婦女中，其胎兒先天性異常的高發生率並不能被認為是因果關係。在從人類中獲得藥物致畸性的足夠數據方面，存在着固有的方法學問題；在導致胎兒的先天性畸形方面，遺傳因素或者癲癇狀態本身可能比藥物治療起着更重要的作用。
應用丙戊酸鈉治療的患者可能會出現凝血異常。如果在孕婦中應用丙戊酸鈉，那麼應該對凝血蔘數進行認真的監測。
在對育齡婦女的治療和諮詢過程中，處方醫生將希望在治療的受益性和危險性之間進行權衡。如果本藥物將在懷孕期間應用，或者在應用本藥物期間患者將要懷孕，那麼應該將本藥物治療對胎兒的潛在危險性告知患者。
在應用抗癲癇藥物預防癲癇大發作的患者中，不應該突然停用抗癲癇藥物，這是因為可能會促進伴隨缺氧的癲癇持續狀態的發生，並且有生命危險。對於一些癲癇病的嚴重程度和發作頻率較輕、以至於停止藥物治療不會對患者產生嚴重的威脅的患者而言，在懷孕之前和懷孕期間，可以考慮停用藥物治療，雖然不能保證癲癇小發作不會對胚胎或胎兒的發育產生一些危險性。
在接受丙戊酸鈉治療的懷孕婦女中，應該考慮應用現有可接受的檢查操作來檢測神經管缺陷和其它缺陷。
8、自殺意圖及行為
曾有患者按照治療適應症接受抗癲癇治療後出現自殺意圖及行為的報道，一項隨機安慰劑對照的抗癲癇藥物試驗的薈萃分析也顯示出自殺意圖及行為風險有輕度增加。這一作用機制尚不清楚。
因此，應該監測患者的自殺意圖及行為的徵兆，並考慮進行適當的治療，如果發現自殺意圖及行為徵象，應該建議患者（患者看護人）立即尋求醫療幫助。
9、碳青黴烯類藥物
丙戊酸使用注意
應在治療前測定肝臟功能（見【禁忌】中內容），並在開始治療的前6個月內定期監測，尤其對於危險病人（見【注意事項】中內容）。
如大多數抗癲癇藥物，應注意轉氨酶水平的輕微升高，尤其在治療開始階段，但通常是一過性和中度的，無臨牀意義。
推薦在這些患者中進行更深入的生物學檢查（包括凝血酶原時間）；適當時可考慮調整劑量，並重復以上檢測。
兒童使用丙戊酸鈉時推薦單藥治療，但在這種患者開始治療前應權衡丙戊酸鈉的可能益處與其肝臟損害或胰腺炎的風險（見【注意事項】中內容）。
在治療前、手術前或者發生自發性淤傷或出血時，應做血液化驗檢查（如血細胞計數、出血時間及凝集試驗）（見【不良反應】中內容）。
由於存在肝臟毒性風險和出血風險，兒童服用本品治療癲癇時應避免合用乙酰水楊酸。
腎功能不全的患者可能需要減少劑量。由於血漿濃度監測可能會導致誤導，劑量應根據臨牀監測進行調整。
當出現急性腹痛或包括噁心、嘔吐和/或厭食等的胃腸道症狀時，必須考慮進行胰腺炎的診斷。對於已出現胰酶水平升高的患者，應停止治療，並施行必要的治療措施。
存在尿素循環酶缺陷的患者不推薦使用本品。在這些患者中曾有髙氨血癥導致的昏迷的散發病例的報道。
有病因不明的肝臟及消化道功能紊亂（如厭食、嘔吐、細胞溶解現象）、消沉或昏迷表現、智力遲鈍的兒童，或家族中有新生兒或嬰兒死亡的情況的兒童，在接受任何丙戊酸鹽治療前必須進行代謝性指標的檢驗，尤其是空腹和餐後血氨水平的檢驗。
儘管在用藥過程中極少觀察到免疫學異常，對系統性紅斑狼瘡的病人應權衡可能的益處和風險。
所有病人在接受丙戊酸鈉治療前都應瞭解存在體重增加的風險，並採取適當的措施來減少它的發生。
在開始治療時，如患者為生育期婦女則應確認其未妊娠，並在開始治療前己在採用有效的避孕措施（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】中內容）。
由於丙戊酸可部分代謝為酮體，應注意其對懷疑為酮症酸中毒的糖尿病患者進行的酮體排泄檢驗結果可能產生假陽性的影響。
丙戊酸高血氨症：
己經報道高血氨症與丙戊酸鈉治療相關，即使肝臟功能化驗結果正常，也可以出現高血氨症。在出現原因不明的昏睡和嘔吐或者精神狀態改變的患者中，應該考慮出現高血氨症腦病的可能性，應該對血氨的水平進行測量。如果血氨增高，那麼應該停止丙戊酸鈉治療。應該開始針對高血氨症的恰當治療，應該對這樣的患者進行檢查，以確定這些患者是否存在尿素循環障礙疾病。
無症狀性血氨水平的增高更加常見，當存在無症狀性血氨水平增高時，需要對血漿氨的水平進行嚴密的監測。如果血氨有持續的增高，那麼應該考慮停止丙戊酸鈉治療。在出現原因不明的昏睡和嘔吐或者精神狀態改變的患者中，應該考慮出現高血氨症腦病的可能性，應該對血氨的水平進行測量（參見【禁忌】）。
不建議在使用丙戊酸鈉進行治療期間攝入酒精。
丙戊酸孕婦及哺乳期婦女用藥：
丙戊酸育齡婦女
這種藥不應該在育齡婦女中使用，除非明確需要（即在其他治療無效或不能耐受的情況下）。
丙戊酸妊娠
根據以獲得的數據，不推薦在妊娠期間服用丙戊酸鈉。
妊娠婦女通過服用藥物方式服用丙戊酸鈉所誘發畸形的危險程度較正常人羣高3-4倍，為3%。
最常見的畸形為神經導管閉合缺陷（約為2-3%）、顱面部缺陷、肢體畸形、心血管畸形及多重畸形包括人體不同系統等。
劑量大於1000mg/日及與其他抗驚厥藥物聯合應用時上述畸形發生的明顯危險因素。
現有的流行病學數據未顯示出在子宮內曝露於丙戊酸鹽下可使兒童整體智商下降，但是，在這些兒童中曾觀察到口頭表達能力地輕微下降和/或需要進行與演講有關的輔助治療的情況有所增加。進一步結果顯示，在宮內曝露於丙戊酸鈉下的兒童中有零散的孤獨症及相關紊亂症狀的病例報告。仍需進行進一步的臨牀研宄以對這些結果進行確認。
在子宮內暴露於丙戊酸的兒童也有報告自閉症的潛羣疾病。
丙戊酸鹽單藥治療與丙戊酸鹽多藥治療都與異常妊娠有關。現有數據表明，含有丙戊酸鹽的抗癲癇多藥治療比丙戊酸鹽單藥治療的異常妊娠的風險更高。
綜上所述
應當考慮採用以下建議：這種藥物不應該在妊娠期間和育齡婦女中使用，除非明確需要（即在其他治療無效或不能耐受的情況下）。這項評估要在第一次開本品的處方之前或者一個用本品進行治療的育齡婦女計劃懷孕時進行。育齡婦女必須在治療期間使用有效的避孕方法。
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丙戊酸計劃妊娠：
如果一位婦女計劃懷孕時，無論指徵如何，都應重新評估本品治療。應採取完整的步驟來考慮是否可使用其它治療措施。
應用於雙相情感障礙指徵時，應考慮停止使用本品治療。對於任何其他指徵，如果認為使用丙戊酸鈉不可避免（或沒有其它選擇〕，那麼建議每日服用劑量為最低有效劑量，同時儘可能使用緩釋劑型。在緩釋劑型不可及時，可考慮分次服用普通劑型，以避免丙戊酸的血藥濃度達到峯值水平。
到目前為止沒有證據支持婦女在妊娠期間服用丙戊酸鈉時補充葉酸的有效性。但是，考慮到在其它情況下的有益作用，可考慮在受孕前一個月及受孕後兩個月補充葉酸，劑量為5mg/日。且不管患者服用葉酸與否均需接受相同的畸形情況檢查。
丙戊酸妊娠期間：
如果除了使用丙戊酸鈉連續治療外沒有別的選擇（沒有其它的替代方法），建議服用最小有效劑量。如有可能，應避免劑量高於1000mg/日。
丙戊酸出生前：
丙戊酸新生兒：
本品可能會引起與維生素K缺乏無關的新生兒出血綜合徵。
此種出血綜合徵與血小板減少、纖維蛋白原缺乏和/或其他凝血因子減少有關，纖維蛋白原缺乏症也曾有報道，並且可能致命。然而，這種綜合徵必須與維生素K依賴的凝血因子減少相鑑別，後者是由苯巴比妥和酶誘導劑誘導所致。
對母親的常規血液學檢測並不能完全反映新生兒出現血液學異常的可能。應檢查新生兒的血小板計數、纖維蛋白原水平、凝血試驗及凝血因子。
已經有新生兒低血糖的病例報告，他們的母親在妊娠末三個月期間服用了丙戊酸鹽。
已經有新生兒甲狀腺機能減退的病例報告，他們的母親在妊娠期間服用了丙戊酸鹽。
丙戊酸哺乳：
丙戊酸兒童用藥：
兒童使用丙戊酸鈉時推薦單藥治療，但在這種患者開始治療前應權衡丙戊酸鈉的可能益處與其肝臟損害或胰腺炎的風險（見【注意事項】中內容）。
由於存在肝臟毒性風險和出血風險，兒童服用本品時應避免合用乙酰水楊酸。
有病因不明的肝臟及消化道功能紊亂（如厭食、嘔吐、細胞溶解現象）、消沉或昏迷表現、智力遲鈍的兒童，或家族中有新生兒或嬰兒死亡的情況的兒童，在接受任何丙戊酸鹽治療前必須進行代謝性指標的檢驗，尤其是空腹和餐後血氨水平的檢驗。
丙戊酸老年用藥：
與年輕的成年患者相比，老年患者（年齡大於68歲）清除丙戊酸鈉的能力出現下降，而且發生率可能出現增加，所以在這些患者中，起始給藥劑量應該下降。同時，給藥劑量的增加速度應該更加緩慢，並且需要規律地對液體和營養物質的攝取、脱水、嗜睡以及其它不良事件進行監測。當患者食物和液體的攝取量出現下降，或者患者出現過度的嗜睡，那麼應該考慮下調丙戊酸鈉的給藥劑量或者停止丙戊酸鈉治療。應該基於耐受性和臨牀反應來確定最後的治療劑量。參見本説明書中其它項下的相關內容，或遵醫囑。
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丙戊酸藥物相互作用：
在服用本品的同時服用誘導發作的藥物、或減低發作閾值的藥物是應仔細考量，根據潛在風險的嚴重程度可確定不使用或禁用。這類藥品主要包括大多數抗抑鬱藥(丙咪嗪、SSRI)、安定藥(酚噻嗪和苯丁酮類藥物)、美爾奎寧(見後面章節)、丁環螺酮、曲馬多等。
丙戊酸禁止的聯合應用
與美爾奎寧合用：癲癇患者聯合服用時，由於美爾奎寧可能導致丙戊酸代謝增加及自身的誘導發作的作用可使其存在癲癇發作的風險。
丙戊酸需注意的聯合應用
與氨曲南，亞胺培南、美羅培南聯合應用：具有出現丙戊酸血藥濃度減低導致的痙攣性反應的風險。在接受抗感染藥物治療期間應進行臨牀監測、血藥濃度測定並及時調整抗驚厥藥物的劑量，停藥後仍需進行監測。
卡馬西平：可使卡馬西平的活性代謝物的血藥濃度增加，導致藥物過量的反應出現。同時，由於卡馬西平對肝代謝的誘導作用，可使丙戊酸的血藥濃度降低。因而建議進行臨牀藥物監測，對兩抗驚厥藥物的血藥濃度進行測定並調整其劑量。
拉莫三嗪：產生嚴重皮膚反應的風險增加(Lyell氏綜合徵)。丙戊酸可通過抑制拉莫三嗪的肝臟代謝使其血藥濃度增加。如果必須聯合服用，則在臨牀應密切監測。
非爾氨酯：可使丙戊酸的血藥濃度增加，產生藥物過量的風險。
在使用非爾氨酯進行治療期間應進行臨牀和生化指標的監測，並調整丙戊酸鹽的劑量。在停藥後仍應採取上述觀察措施。
- 苯巴比妥、撲米酮：由於丙戊酸對肝臟代謝的抑制作用，可導致苯巴比妥或撲米酮的血藥濃度增加，出現藥物過量的現象，在兒童中多發。同時，由於苯巴比妥或撲米酮對肝臟代謝的誘導作用可使丙戊酸的血藥濃度降低。在聯合治療的頭15天內應進行臨牀監測，任何鎮靜的症狀出現時應迅速減低苯巴比妥或撲米酮的劑量。尤其應對兩抗驚厥藥物的血藥濃度進行能夠監測。
- 苯妥英(並可外延至磷酰苯妥英) ：可導致苯妥英血藥濃度的改變。同時，由於苯妥英對肝臟代謝的誘導作用可使丙戊酸的血藥藥濃度存在減低的風險。應進行臨牀監測和血藥濃度測定，並適當調整兩抗驚厥藥物的劑量。
- 託吡酯：存在出現高氨血癥或腦病的風險，通常由於在服用託比之的同時服用丙戊酸鹽導致。在治療初期應增加臨牀監測和實驗室監測，並注意該反應的徵兆。
- 西咪替丁和紅黴素：同時服用，可能使血清中丙戊酸濃度升高。
- 乙酰水楊酸：體温調節功能紊亂的嬰兒和幼兒不應同時服用含丙戊酸和乙酰水楊酸的藥品。只有在醫生指導下，體温調節功能紊亂的青少年才可服用。
- 苯二氮卓類藥物、巴比妥類藥物和安定藥、單胺氧化酶抑制劑和抗抑鬱劑：聯合應用時，丙戊酸可增加這些藥物的中樞抑制作用。聯合用上述藥物時應對患者進行密切監測，必要時對藥物進行劑量調整。
- 齊多夫定：丙戊酸可增加齊多夫定的血清藥物濃度，可能會導致齊多夫定毒性的增加。抗凝血藥和抗血小板聚集藥：與含丙戊酸藥品同時服用，可能會導致出血傾向增加。因此，建議在聯合用藥期間對凝血情況進行常規監測。
- 安定：在健康受試者中的研究結果顯示，丙戊酸可將地西泮自其在血漿蛋白結合位點上置換下來，並抑制其代謝。體內遊離安定的血藥濃度可能會升高，遊離地西泮的血漿清除率和分佈容積可能會降低(分別降低25%和20%)。但是，半衰期仍維持不變。在健康受試者中的研究結果顯示，丙戊酸鹽和勞拉西泮同時服用時可使勞拉西泮的血藥濃度最高減低40%。在兒童中，同時服用氯硝安定和丙戊酸後，血清中苯妥英的水平可能升高。
- 尼莫地平(通過口服及靜脈途徑給與) ：由於丙戊酸對代謝的抑制作用，可能會導致尼莫地平的血藥濃度升高，對尼莫地平的低血壓反應起到促進作用。
丙戊酸其他形式的相互作用：
與鋰：本品對血清鋰水平沒有影響。
與口服避孕藥：由於丙戊酸沒有酶誘導活性，因此它不會減低婦女服用的激素類避孕藥對雌激素-孕激素的作用。苯巴比妥、撲米酮：由於丙戊酸對肝臟代謝的抑制作用，可導致苯巴比妥或撲米酮的血藥濃度增加，出現藥物過量的現象，在兒童中多發。同時，由於苯巴比妥或撲米酮對肝臟代謝的誘導作用可使丙戊酸的血藥濃度降低。
在聯合治療的頭15天內應進行臨牀監測，任何鎮靜的症狀出現時應迅速減低苯巴比妥或撲米酮的劑量。尤其應對兩抗驚厥藥物的血藥濃度進行能夠監測。
苯妥英(並可外延至磷酰苯妥英) ：可導致苯妥英血藥濃度的改變。同時，由於苯妥英對肝臟代謝的誘導作用可使丙戊酸的血藥藥濃度存在減低的風險。應進行臨牀監測和血藥濃度測定，並適當調整兩抗驚厥藥物的劑量。
託吡酯：存在出現高氨血癥或腦病的風險，通常由於在服用託比之的同時服用丙戊酸鹽導致。在治療初期應增加臨牀監測和實驗室監測，並注意該反應的徵兆。
西咪替丁和紅黴素：同時服用，可能使血清中丙戊酸濃度升高。
乙酰水楊酸：體温調節功能紊亂的嬰兒和幼兒不應同時服用含丙戊酸和乙酰水楊酸的藥品。只有在醫生指導下，體温調節功能紊亂的青少年才可服用。
苯二氮卓類藥物、巴比妥類藥物和安定藥、單胺氧化酶抑制劑和抗抑鬱劑：聯合應用時，丙戊酸可增加這些藥物的中樞抑制作用。聯合用上述藥物時應對患者進行密切監測，必要時對藥物進行劑量調整。
齊多夫定：丙戊酸可增加齊多夫定的血清藥物濃度，可能會導致齊多夫定毒性的增加。抗凝血藥和抗血小板聚集藥：與含丙戊酸藥品同時服用，可能會導致出血傾向增加。因此，建議在聯合用藥期間對凝血情況進行常規監測。
安定：在健康受試者中的研究結果顯示，丙戊酸可將地西泮自其在血漿蛋白結合位點上置換下來，並抑制其代謝。體內遊離安定的血藥濃度可能會升高，遊離地西泮的血漿清除率和分佈容積可能會降低(分別降低25%和20%)。但是，半衰期仍維持不變。在健康受試者中的研究結果顯示，丙戊酸鹽和勞拉西泮同時服用時可使勞拉西泮的血藥濃度最高減低40%。在兒童中，同時服用氯硝安定和丙戊酸後，血清中苯妥英的水平可能升高。
丙戊酸藥物過量：
當急性超大劑量服藥時，通常出現的症狀包括伴有肌張力低下的昏迷、反射低下、瞳孔縮小、呼吸功能障礙、代謝性酸中毒。臨牀症狀可以多變，有報道説血藥濃度過高時會出現癲癇發作。與腦水腫有關的顱內高壓病例也曾報道過。
對過量服藥的處理應根據症狀：洗胃治疔，保持尿液分泌、心肺監測。在非常嚴重的情況下，如必要可採用血液透析進行處治。有報道納洛酮可以逆轉丙戊酸鈉用藥過量導致的中樞神經系統抑制效應。由於在理論上納洛酮也對雙丙戊酸鈉的抗癲癇效應有所逆轉，所以在癲癇患者中應用納洛酮時應該多加註意。通常情況下預後較好。但有零散的死亡病例報道。
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- 參考資料
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- 1. 首頁>化學品>丙戊酸 ．化學數據庫[引用日期2014-07-17]
- 2. 丙戊酸 ．摩貝化合物[引用日期2017-04-26]
- 3. 丙戊酸 ．醫脈通·用藥參考[引用日期2017-04-26]
