丙型病毒性肝炎

HCV是一種直徑50～60nm的球形顆粒，最外層為包膜糖蛋白，其內為核衣殼。病毒基因組被核衣殼包裹，形成直徑為30～35nm核心顆粒，被包膜包裹形成完整的HCV顆粒，沉降係數為140～159S。根據蔗糖密度梯度分析，血清中存在兩種不同密度梯度的HCV顆粒，一種為高密度（1.186~1.213kg/L），可能為遊離的或與免疫球蛋白結合的HCV顆粒：另一種為低密度（1.099~1.127kg/L)，可能是與低密度脂蛋白結合的HCV。 ^[2] 

HCV基因組為單股正鏈RNA，全長約9500nt。因其9400nt以後的多聚腺苷酸尾（polyA）長短不一，故各家報道長度有所差異（9400～9600nt）。基因組由5'-非編碼區（5'-NCR，長約341nt；又稱5'-非翻譯區，5'-UTR）、開放讀碼框（ORF，長9033～9099nt）及3'-非編碼區（3'-NCR，又稱3'-非翻譯區，3'-UTR）組成。

5'-NCR序列在基因組序列中最為保守，含有內部核糖體進入位點（internal ribosome entry site，IRES），可調控病毒基因組的表達。ORF從5'端至3'端依次為C區（編碼核衣殼蛋白）、E1和E2區（編碼包膜蛋白）、P7區（編碼細胞外膜孔蛋白或稱離子通道蛋白）、NS2區（非結構蛋白2區，編碼病毒自體蛋白酶）、NS3區（編碼病毒解旋酶和絲氨酸蛋白酶）、NS4A（編碼NS3蛋白酶輔助因子）、NS4B（編碼複製複合體和膜網的組合因子）、NS5A（編碼病毒複製和裝配調節因子）、NS5B（編碼HCVRNA指導的RNA聚合酶）。ORF首先指導合成長3010～3033個氨基酸的聚蛋白前體，然後在病毒蛋白酶及宿主信號肽酶的作用下，切割為病毒的結構蛋白（核心蛋白和包膜蛋白）和非結構蛋白（NS1～NS5蛋白）。E2區實際上就是以往所稱的NS1區，因此該區有時又稱為E2/NS1區。C區表達產物（核心抗原）和E區表達產物（包膜蛋白）均含重要的抗原表位：包膜蛋白還含有與肝細胞結合的表位，推測可刺激機體產生保護性抗體。NS3蛋白也具有較強的免疫原性，可刺激機體產生抗體，在臨牀診斷上有重要價值。非結構蛋白主要是參與HCV複製的功能酶及其輔助因子。 ^[2] 

HCV存在較高的基因異質性，根據核苷酸序列的差異可將HCV分為不同的基因型和亞型。當HCV全基因序列差異在30%以上時，可區分為不同的基因型；同一基因型HCV全基因序列的差異在20%以上時，可區分為不同的亞型。既往曾按Okamoto法將HCV分成I～IV型，但現已棄用。根據Simmends法，主要將HCV分為7個基因型，每個基因型又可分為不同的亞型（a、b、c等）。研究較為充分的HCV基因型有6個，分為1a、1b、lc、2a、2b、2c、3a、3b、4a、5a、6a11個亞型；以1型最為常見，佔40%～80%。不同國家及地區的HCV基因型分佈有較大差異。中國、日本、美國以1型為主，3型常見於印度、巴基斯坦、澳大利亞、蘇格蘭等，4型常見於中東地區及非洲，5型常見於南非，6型常見於中國香港、澳門、廣東及重慶等。7型為自中非地區的少數患者中分離而得，其臨牀重要性尚不明確。1b型HCVRNA載量高，肝臟病理組織學變化較重，易致肝硬化及肝癌，但也有學者認為基因型與疾病嚴重性並無明顯相關。HCV基因型還與IFN療效密切相關，在研製HCV疫苗時亦需針對不同基因型HCV進行設計。 ^[2] 

HCV RNA在複製過程中有很高的變異率，從而形成相互關聯但各不相同的準種，使得病毒易於逃避宿主的免疫清除，導致感染持續化。 ^[2] 

黑猩猩是最為理想的HCV感染模型。樹鼩也可被HCV感染，但其感染特點尚未完全闡明。HCV對氯仿、乙醚等有機溶劑敏感。100℃煮沸5分鐘、60℃持續10小時、1：1000甲醛37℃下處理6小時、20%次氯酸處理、紫外線照射等均可滅活HCV。血製品中的HCV可用乾熱80℃處理72小時或加變性劑使之滅活。 ^[2] 

丙型病毒性肝炎（簡稱丙型肝炎）早在20世紀70年代即已確認為是一種腸道外傳播的非甲非乙型肝炎（post-transfusion hepatitis non A non B,PT-NANBH）。1989年，Choo等經由分子克隆技術首先發現丙型肝炎病毒（HCV），1991年，HCV被歸入黃病毒科丙型肝炎病毒屬。

HCV感染屬全球性的嚴重問題，丙型肝炎呈全球性分佈，無明確地理界限。尤其在西方國家，是慢性肝疾病的主要病因，對社會及個人經濟帶來嚴重影響。據不完全統計，截至2020年，全球約有1.7億人感染HCV，而每年仍有300萬～400萬人感染HCV。在中國抗-HCV陽性率約3%，以長江為界，北方（3.6%）高於南方（2.9%）。在許多國家HCV感染是肝病及肝源性死亡的主要原因之一。截至2022年，全球感染率約2.35%，據估計感染總數達2.1億人，慢性感染者大約1.6億人。大多數西歐國家及北美洲的人羣，HCV感染率為0.1%～2.0%，地中海沿岸地區約3%，熱帶地區可高達6%，國家按從高到低依次為埃及、蒙古等。在日本普通人羣中，HCV攜帶率為1%～3%，非洲部分國家高達6%。中國過去調查顯示HCV感染率約3.2%。自1992年起開始對抗-HCV進行篩查以來，輸血相關急性丙型肝炎感染顯著下降，而經IDU傳播及性傳播則相對增高。

丙型肝炎患者和無症狀HCV陽性者是主要傳染源。因試劑的靈敏性或獻血者處於HCV感染窗口期，約20%獻血者呈抗-HCV陰性，因此血源性感染仍然是主要傳播途徑，如輸血史、應用血液製品史或明確的HCV暴露史。不同地區的主要傳播方式有一定差異，如西方國家主要是通過靜脈吸毒。澳大利亞一項調查研究顯示，隨着靜脈吸毒者的減少HCV發病率有所下降，2005年HCV感染人數約為1999年的2/3。在發展中國家HCV感染以輸血為主。2006年研究顯示，1～59歲人羣抗-HCV流行率約為0.43%，部分專家認為實際流行率可能在1%左右。IDU、血液透析、性亂者及輸血者的感染率遠高於普通人羣。應用被抗-HCV陰性的HCV感染者血液污染的血製品及日常生活用品、母嬰傳播等也是HCV感染的傳播途徑。輸血後急性丙型肝炎的潛伏期為2～26周（平均為7.4周）。輸Ⅷ因子引起的丙型肝炎的潛伏期較短，為7～33天，平均為19天。散發性急性丙型肝炎的潛伏期尚待研究。儘管HCV感染率明顯下降，但由其所致肝病的發現率呈上升趨勢，可能與丙型肝炎的臨牀表現滯後於感染（20年或更長）有關。 ^[1-2] 

HCV入侵宿主細胞是在多種受體聯合介導下完成的複雜過程。已提出的HCV受體主要包括CD81、低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptor,LDLR）、B族Ⅰ型清道夫受體（scavenger receptor class BtypeI，SR-BI)、緊密連接蛋白家族、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor ,EGFR)、酪氨酸激酶EphA2受體（ephrin receptor A2，EphA2）、NPC1L1受體（niemann-Pick Cl-like1cholesterol absorption receptor）等。HCV感染肝細胞的機制可能 是通過其包膜蛋白E2與肝細胞表面相應受體CD81分子相結合而實現。過去認為丙型肝炎的發病機制是HCV對肝細胞的直接損害，現認為這只是次要機制。以下幾點提示丙型肝炎的發病可能有免疫機制參與：①受HCV感染的肝細胞數量少，而肝組織炎症反應明顯，二者形成反差。②免疫組化證明丙型肝炎肝實質壞死區主要為CD8+淋巴細胞浸潤，免疫電鏡觀察到CD8+細胞與肝細胞直接接觸。③從丙型肝炎患者肝臟中分離出HCV特異性T細胞克隆。④IFN-a治療可使肝內CD8+細胞數量減少。丙型肝炎患者肝細胞表面表達HLA分子及ICAM-1分子。這些發現與乙型肝炎較為相似。

HCV感染時雖誘導特異性CTL反應，但由於HCVRNA高度可變區的易變異性，形成一系列準種等變異體，特異性CTL不能識別其表位，使抗病毒免疫失效，此乃HCV感染極易慢性化的根本原因。其慢性化機制亦包括以下幾點：①HCV在血中的水平很低，容易誘生免疫耐受。②HCV具有泛嗜性，不易清除。③免疫細胞可被HCV感染，從而產生免疫素亂。此外，有學者提出1b型HCV感染更易慢化性，其原因尚待研究。

丙型肝炎的發病還可能有自身免疫應答參與。除抗體依賴性細胞介導的細胞毒（ADCC）外，還發現部分患者血清肝-腎微粒體抗體（抗-LKM1）等自身抗體陽性，高度提示丙型肝炎與自身免疫反應有關。

亞裔（黃種人）慢性丙型肝炎（CHC）患者對IFN-a的應答高於高加索人（白種人）的原因尚不清楚。宿主遺傳學變化與CHC患者之IFN-a應答、自發病毒清除及利巴韋林（ribavirin，RBV)所致貧血反應均具相關性。有兩組報道分別研究了編碼Ⅲ型IFN-a的IL-28B基因中3kb上游rs12979860號單核苷酸多態性（SNP），結果發現該位點T/T和T/C相對於C/C不僅與對IFN-a的應答顯著下降相關（應答差異達2倍），且證實在T/T和T/C的患者中，IFN-a應答失敗者血中IL-28B的RNA水平較低。然而，中國人羣IFN-a療效普遍較高的原因似不能完全以上述發現解釋，推測也與病毒因素相關。進一步研究還發現，三磷酸肌苷（ITPA）基因的變異可顯著影響RBV治療所致的貧血，即具有rs27354CC型及rs7270101AA型的患者均易發生RBV相關貧血。 ^[2] 

由於抗-HCV存在窗口期、抗-HCV檢測試劑的質量不穩定及少數感染者不產生抗-HCV，因此，無法完全篩出HCV陽性者，大量輸血和血液透析仍有可能感染HCV。

通過輸血或血製品傳播是HCV最主要的傳播途徑，反覆輸入多個供血員血液或血製品者更易感染HCV。國內曾因單採血漿回輸血細胞時污染，造成丙型肝炎暴發流行。國外資料表明，抗-HCV陽性率在輸血後非甲非乙型肝炎患者中為85%，在血源性凝血因子治療的血友病患者為60%～70%，在靜脈藥癮者（injecting drug users,IDU)為50%~70%。 ^[2] 

非輸血人羣主要通過反覆不潔注射或針刺、含HCV的血液反覆污染皮膚和黏膜的隱性傷口以及性接觸等方式而傳播。 ^[2] 

經破損的皮膚和黏膜傳播， 這是最主要的傳播方式，在某些地區，因靜脈注射毒品導致HCV傳播佔60%～90%。使用非一次性注射器和針頭、未經嚴格消毒的牙科器械、內鏡、侵襲性操作和針刺等也是經皮傳播的重要途徑。一些可能導致皮膚破損和血液暴露的傳統醫療方法也與HCV傳播有關；共用剃鬚刀、牙刷、紋身和穿耳環孔等也是HCV潛在的經血傳播方式。

HCV可通過性接觸傳播，但HCV陽性患者將病毒傳播給配偶的概率較小。在男同性戀及妓女等性亂人羣中，HCV的傳播並不如HBV常見。HCV攜帶者家庭成員受感染概率較低，但總體上其感染率遠高於普通人羣。 ^[2] 

抗-HCV抗體陽性母親將HCV傳播給新生兒的危險性為2%。若母親在分晚時HCV RNA陽性，則傳播的危險性可高達4%～7%。合併HIV感染時，傳播的危險性增至20%。HCV病毒高載量可增加傳播的危險性。 ^[2] 

仍有15%～30%散發性丙型肝炎病例並無輸血或腸道外暴露史，傳播途徑不明。接吻、擁抱、噴、咳嗽、食物、飲水、共用餐具及水杯、無皮膚破損及其他無血液暴露的接觸一般不傳播HCV。 ^[2] 

成人急性丙型肝炎病情相對較輕，多數為急性無黃疸型肝炎，ALT升高為主，少數為急性黃疸型肝炎，黃疸為輕度或中度升高。可出現噁心，食慾下降，全身無力，尿黃眼黃等表現。單純丙肝病毒感染極少引起肝功能衰竭。在自然狀態下，其中僅有15%的患者能夠自發清除HCV達到痊癒，在不進行抗病毒治療干預的情況下，85%的患者則發展為慢性丙型肝炎；兒童急性感染丙型肝炎病毒後，50%可自發性清除HCV。

症狀較輕，表現為肝炎常見症狀，如容易疲勞，食慾欠佳，腹脹等。也可以無任何自覺症狀。化驗ALT反覆波動，HCVRNA持續陽性。有1/3的慢性HCV感染者肝功能一直正常，抗HCV和HCVRNA持續陽性，肝活檢可見慢性肝炎表現，甚至可發現肝硬化。

感染HCV20～30年有10%～20%患者可發展為肝硬化，1%-5%患者會發生肝細胞癌（HCC）導致死亡。肝硬化一旦出現失代償情況，如出現黃疸，腹腔積液，靜脈曲張破裂出血，肝性腦病等，其生存率則急劇下降。

1.肝功能

包括血清ALT、AST,總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素，白蛋白、球蛋白，膽鹼酯酶、鹼性磷酸酶、轉肽酶等。

抗HCV。

3.HCV抗原檢測 ^[3] 

HCV cAg。 ^[3] 

血清HCVRNA，瞭解丙肝病毒複製的活躍程度。

5.影像學

腹部肝膽脾超聲檢查瞭解肝臟有無慢性損傷。必要時行腹部增強CT或MRI檢查,以瞭解病情損傷程度。

6.肝臟瞬時彈性波掃描

是一種無創檢查可用於慢性丙型肝炎患者肝臟纖維化程度評估。丙型肝炎患者評估肝臟纖維化程度對於確定治療方案非常重要。

是評估患者肝臟炎症分級與纖維化分期的金標準。

即丙肝抗體，目前診斷丙型病毒性肝炎的主要指標。但因感染HCV後抗HCV出現較慢，一般在發病後2～6個月，甚至1年才轉陽，故不能作為早期診斷的方法。而且1次陰性，也不能直接否定診斷。當各型病毒性肝炎特異性標誌檢測陰性，臨牀症狀及單項ALT升高，提示急性病毒性肝炎時，應考慮是否為丙型病毒性肝炎。

2.HCV抗原檢測 ^[3] 

HCV核心抗原（HCV cAg）是HCV的一種核衣殼多肽，在病毒組裝過程中釋放到血漿中，可以在HCV感染早期和整個HCV感染過程中檢測到。已有的商業化檢測試劑可用於HCV核心抗原的獨立檢測 ^[4]  。

HCV核心抗原檢測還可應用於HCV血清陽轉前的早期急性丙型肝炎輔助診斷，尤其有助於檢測處於窗口期的HCV感染者。 ^[5] 

HCV核心抗原檢測可用於HCV陽性母親所生嬰兒是否罹患丙型肝炎的輔助診斷 ^[6]  。

在免疫受損或先天性免疫缺陷羣體如HIV感染者、長期透析的腎病患者、器官移植患者或先天性免疫功能缺陷患者等HCV感染者中由於抗體的生成可能受到影響，可使用HCV抗原進行篩查 ^[7]  。

2.HCV-RNA

即丙型肝炎病毒的核糖核酸，是HCV的遺傳物質，是表示體內感染HCV的直接指標。目前用PCR方法可以直接檢測血中的HCV-RNA，可用於HCV感染的早期診斷。因其較丙型肝炎抗體出現早，故是丙型肝炎病原學診斷和判斷傳染性的一項有用的指標。

總之，對有典型臨牀表現且其發病與輸血及血製品密切相關，已排除其他肝炎的可疑丙型病毒性肝炎患者，可進一步查HCV-RNA及抗HCV，如HCV-RNA及抗HCV均陽性或HCV-RNA單獨陽性即可確診為丙型病毒性肝炎。

主要鑑別疾病包括：其他各型病毒性肝炎：乙型、丁型、戊型肝炎、EBV性肝炎、CMV性肝炎。鑑別診斷主要依據特異性血清學檢查。

1.抗病毒治療方案

在治療前應明確患者的肝臟疾病是否由HCV感染引起，只有確診為血清HCVRNA陽性的丙型病毒性肝炎患者才需要抗病毒治療。抗病毒治療目前得到公認的最有效的方案是：長效干擾素PEG-IFNα聯合應用利巴韋林，也是現在EASL已批准的慢性丙型病毒性肝炎治療的標準方案（SOC），其次是普通IFNα或複合IFN與利巴韋林聯合療法，均優於單用IFNα。聚乙二醇（PEG）干擾素α（PEG-IFNα）是在IFNα分子上交聯無活性、無毒性的PEG分子，延緩IFNα注射後的吸收和體內清除過程，其半衰期較長，每週1次給藥即可維持有效血藥濃度。

直接作用抗病毒藥物（DAA）蛋白酶抑制劑博賽匹韋（BOC）或特拉匹韋（TVR），與干擾素聯合利巴韋林的三聯治療，2011年5月在美國開始批准用於臨牀，推薦用於基因型為1型的HCV感染者，可提高治癒率。博賽匹韋（BOC）飯後，每天三次（每7-9小時），或特拉匹韋（TVR）飯後（非低脂飲食），每日三次（每7-9小時）。期間應密切監測HCVRNA，若發生病毒學突破（血清HCVRNA在最低值後上升>1log），應停用蛋白酶抑制劑。

（1）急性丙型病毒性肝炎 有確切證據提示干擾素治療能夠降低急性丙型病毒性肝炎的慢性化比率，可在HCV感染急性肝炎發作後8-12周進行，療程為12-24周。最佳治療方案尚未最終確定，但早期治療對於基因1型高病毒載量（>800000logIU/ml）的患者更為有效。

（2）慢性丙型病毒性肝炎 應在治療前評估患者肝臟疾病的嚴重程度，肝功能反覆異常者或肝穿組織學有明顯炎症壞死（G≥2）或中度以上纖維化（S≥2）者，易進展為肝硬化，應給予抗病毒治療。

（3）丙型病毒性肝炎肝硬化 ①代償期肝硬化（Child-PughA級）患者，儘管對治療的耐受性和效果有所降低，但為使病情穩定、延緩或阻止肝衰竭和HCC等併發症的發生，建議在嚴密觀察下給予抗病毒治療。②失代償期肝硬化患者：多難以耐受IFNα治療的不良反應，有條件者應行肝臟移植術。

（1）兒童和老年人 有關兒童慢性丙型病毒性肝炎的治療經驗尚不充分。初步臨牀研究結果顯示，IFNα單一治療的SVR率似高於成人，對藥物的耐受性也較好。65歲或70歲以上的老年患者原則上也應進行抗病毒治療，但一般對治療的耐受性較差。因此，應根據患者的年齡、對藥物的耐受性、併發症（如高血壓、冠心病等）及患者的意願等因素全面衡量，以決定是否給予抗病毒治療。

（2）酗酒及吸毒者 慢性酒精中毒及吸毒可能促進HCV複製，加劇肝損害，從而加速發展為肝硬化甚至HCC,的進程。由於酗酒及吸毒患者對於抗病毒治療的依從性、耐受性和SVR率均較低，因此，治療丙型肝炎必須同時戒酒及戒毒。

（3）合併HBV或HIV感染者 合併HBV感染會加速慢性丙型病毒性肝炎向肝硬化或HCC的進展。對於HCVRNA陽性/HBVDNA陰性者，先給予抗HCV治療；對於兩種病毒均呈活動性複製者，建議首先以IFNα加利巴韋林清除HCV，對於治療後HBVDNA仍持續陽性者可再給予抗HBV治療。對此類患者的治療尚需進行深入研究，以確定最佳治療方案。

合併HIV感染也可加速慢性丙型病毒性肝炎的進展，抗HCV治療主要取決於患者的CD4+細胞計數和肝組織的纖維化分期。免疫功能正常、尚無即刻進行高活性抗逆轉錄病毒治療（HAART）指徵者，應首先治療HCV感染；正在接受HAART治療、肝纖維化呈S2或S3的患者，須同時給予抗HCV治療；但要特別注意觀察利巴韋林與抗HIV核苷類似物相互作用的可能性，包括乳酸酸中毒等。對於嚴重免疫抑制者（CD4+陽性淋巴細胞<2×108/L），應首先給抗HIV治療，待免疫功能重建後，再考慮抗HCV治療。

（4）慢性腎功能衰竭 對於慢性丙型病毒性肝炎伴有腎功能衰竭且未接受透析者，不應進行抗病毒治療。已接受透析且組織病理學上尚無肝硬化的患者（特別是準備行腎移植的患者），可單用IFNα治療（應注意在透析後給藥）。由於腎功能不全的患者可發生嚴重溶血，因此，一般不應用利巴韋林聯合治療。

（5）肝移植後丙型病毒性肝炎復發 HCV相關的肝硬化或HCC患者經肝移植後，HCV感染複發率很高。IFNα治療對此類患者有效果，但有促進對移植肝排斥反應的可能，可在有經驗的專科醫生指導和嚴密觀察下進行抗病毒治療。

丙型病毒性肝炎抗病毒治療療程長，副作用較大，需要在有經驗的專家評估指導下安全用藥；在治療期間需及時評估療效，根據應答指導治療，並同時密切監控藥物的不良反應，儘量避免嚴重不良反應的發生。

（1）干擾素絕對禁忌證 ①妊娠；②精神病史如嚴重抑鬱症；③未能控制的癲癇，④未戒斷的酗酒或吸毒者；⑤未經控制的自身免疫性疾病。⑥失代償期肝硬化；⑦有症狀的心臟病；⑧治療前粒細胞<1.0×10⁹/L；⑨治療前血小板<50×10⁹/L；⑩器官移植者急性期（肝移植除外）。

（2）干擾素相對禁忌證 甲狀腺疾病、視網膜病、銀屑病，既往抑鬱病史，未控制的糖尿病，未控制的高血壓。

（3）利巴韋林的絕對禁忌證 妊娠、嚴重心臟病、腎功能不全、血紅蛋白病，HB<80g/L。

（4）利巴韋林的相對禁忌證 未控制的高血壓，未控制的冠心病，HB<100g/L。

急性丙型病毒性肝炎干擾素抗病毒效果好，90%患者可獲得完全應答而徹底痊癒；慢性丙型病毒性肝炎病情相對較乙型病毒性肝炎為輕，經標準抗病毒方案治療，有機會清除病毒獲得痊癒。部分患者感染20-30年後可出現肝硬化或肝癌。