H型高血壓

引起原發性高血壓的原因有：（1）遺傳因素，（2）飲食，高鈉低鉀膳食有關，（3）精神應激，長期處於緊張、高壓狀態，（4）肥胖，（5）口服避孕藥等。

引起Hcy升高的原因主要有：（1）維生素B6、B12與葉酸攝入不足，尤以葉酸攝入不足導致的同型半胱氨酸生物合成代謝中蛋氨酸循環障礙密切相關；（2）與遺傳基因有關，研究證實MTHFRC677TTT基因型的同型半胱氨酸水平是CT/CC基因型的兩倍 ^[3]  ；（3）富含蛋氨酸蛋白飲食。

高同型半胱氨酸血癥是以血Hcy水平增高為特點，是動脈粥樣硬化與動脈硬化的獨立危險因素，與外周血管疾病及腦血管疾病、高血壓及高血壓性心臟病、冠狀動脈阻塞及血栓形成的發生密切相關。許多研究證據發現Hcy可破壞血管內皮細胞，引發血管結構發生改變等，導致血管功能紊亂 ^[4-6]  。2010年美國學者對有關機制的研究進行了綜述：高同型半胱氨酸血癥引起血管功能紊亂主要通過兩條途徑:第一條為升高血壓；第二條為損害內皮NO源性血管舒張活性。Hcy激活金屬蛋白酶誘導膠原合成導致彈力與膠原比值的失衡而損害血管的彈性。血管內皮的高Hcy的代謝產物影響平滑肌細胞，導致血管功能紊亂而引起高血壓；Hcy在體內代謝產生硫化氫(H2S)，而H2S是很強的抗氧化劑及血管舒張因子。當高Hcy血癥時，通過抑制胱硫醚-γ-合成酶(CSE)引起H2S產生減少，從而引起高血壓及血管疾病。

另外，高同型半胱氨酸血癥引起高血壓的學説還與血管緊張素轉化酶活性增加有關。有研究顯示H2S阻滯內皮細胞血管緊張素轉化酶(ACE)活性 ^[7]  。還有研究顯示Hcy誘導血管內皮細胞AT1受體相關的金屬蛋白酶-9和膠原合成，導致高血壓血管重構的發生。 ^[8] 

H型高血壓即是高血壓合併高同型半胱氨酸，二者協同增加心腦血管事件的風險，產生1+1>2的效應。Graham等 ^[9]  的大樣本流行病學研究證明，“H型”高血壓患者心血管事件發生率較單純存在高血壓的患者高出約5倍，較正常人高出25-30倍。該研究還確證了“H型”高血壓患者的兩種危險因素——高血壓和高同型半胱氨酸血癥，在導致心血管事件上存在明顯的協同作用，在男性約增加12倍風險，在女性達28倍，而同型半胱氨酸升高與高血脂、吸煙等危險因素之間的協同作用不明顯。

大量研究表明，血漿同型半胱氨酸水平(Hcy)升高是心腦血管疾病的一個獨立危險因素，血漿Hcy水平與發生心腦血管事件的風險呈正相關，與高血壓一樣，無明確分界值 ^[10]  。

Wald等 ^[11]  的Meta分析表明，血漿Hcy每升高5umol/L，腦卒中風險增加59%(OR=1.59;95%CI:1.30-1.95)；而Hcy降低3umol/L可降低腦卒中風險約24%(15%-33%)，同型半胱氨酸的高低對卒中發生風險的影響大於冠心病。國內具有代表性的一項研究同樣表明，腦卒中患者Hcy水平顯著升高，高Hcy人羣腦卒中風險增加87%(OR=1.87;95%CI;1.58-2.22)。高Hcy的危害已經被廣泛認可並列入腦卒中防治指南中 ^[12]  - ^[13]  。

我國高血壓防治指南指出，在我國人羣血壓升高導致卒中發病的強度為西方人羣的1.5倍。

與西方人羣相比，我國人羣的Hcy水平較高，Hao L等 ^[14]  的研究表明，中國人羣高Hcy發生率高，以血漿Hcy>16umol/L為判斷標準，南方為7%，北方為28%。以血漿Hcy>10umol/L為判斷標準，則南方為32%，北方為58%，平均45%。高血壓人羣Hcy水平顯著高於正常人羣。李建平等 ^[2]  研究中中國高血壓人羣基線Hcy均值約為15umol/L，如以血漿Hcy>10umol/L為標準，總體高Hcy發生率為75%，其中男性為91%，女性為63%，男性Hcy平均水平高於女性。

我國人羣Hcy水平較高具有遺傳、環境和生活習慣多方面的原因。首先，我國人羣的MTHFR677TT基因型的攜帶率約為25%，遠高於西方國家10%-16%的水平。TT基因型患者的血漿Hcy水平高，葉酸水平低。薈萃分析同樣表明，MTHFRC677TTT基因型與腦卒中的發生呈顯著正相關(OR1.50;95%CI:1.23-1.84) ^[15]  。

其次，食物中的葉酸攝取主要是通過水果和綠色蔬菜，但是我國飲食的特點是富含葉酸食物攝入量少，且習慣把蔬菜等食品烹調後食用，使大量的葉酸遭到破壞。

因此，中國人羣特別是高血壓人羣是高Hcy血癥的高發人羣，在腦卒中防治中具有重要的干預價值。

據Wei JW全球健康研究所在我國2006-2007年期間，在48家三級醫院和14家二級醫院5255名腦卒中患者調查結果的報告 ^[16]  ，平均每位急性腦卒中住院患者的醫療費用是11216元人民幣，相當於我國居民平均年收薪酬的一半以上。據衞生部衞生經濟研究所報告，腦卒中給我國每年帶來的社會經濟負擔達400億元以上。慢病發病年齡的提前和人口老齡化趨勢的加速，不僅腦卒中防控的形勢更加嚴峻，而且它的經濟負擔也是我國經濟社會發展水平、政府社會的投入、家庭承受能力所難以應對的。每年大量腦卒中患者的發生和復發也是“看病難，看病貴”問題繼續惡化的一個重要原因。但是，腦卒中是可預防、可干預的一類疾病，有效控制H型高血壓約可以減少72%的腦卒中發生。

中國高血壓防治指南2010在評估危險因素指標中增加了對同型半胱氨酸血漿水平的測定，並規定≥10umol/L為高同型半胱氨酸血癥，為獨立心血管病危險因素。H型高血壓的治療方案：控制及管理血壓的同時，控制高同型半胱氨酸血癥即是否有效降低Hcy。有薈萃分析結果顯示，每降低血漿同型半胱氨酸3umol/L，即可降低冠心病風險11%，降低卒中風險19% ^[17]  。

控制H型高血壓關鍵在於降低血壓並降低Hcy，改善生活方式及積極藥物治療是關鍵。

生活方式干預包括適當控制富含蛋氨酸蛋白飲食，補充富含葉酸、維生素B12的食物，例如：獼猴桃、菠菜、黃豆等。

為進一步明確補充降低Hcy對預防腦卒中的效果，一項 ^[18]  共納入16000多例受試者(多伴有心、腦、腎損傷、糖尿病或多重危險因素)Meta分析結果表明，服用葉酸超過36個月(RR=0.71;95%CI:0.57-0.87)和Hcy降低超過20%(RR=0.77;95%CI:0.63-0.94)的人羣中更為顯著。Albert等 ^[19]  ，一項大規模隨機、對照、雙盲試驗研究WAFACS證實血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)類藥物和補充葉酸在降低患者心腦血管事件風險方面具有協同作用(ACEI+葉酸治療組RR=0.81，非ACEI+葉酸治療組:RR=1.15,P=0.03)。末見其他降壓藥有類似協同作用。

服用葉酸日劑量0.8mg可以達到降低Hcy最佳效應。一項Meta分析 ^[20]  涉及受試者2596人，分析了不同劑量的葉酸以及合用維生素B12和B6對血漿Hcy水平的影響。在以性別標化和治療前血漿葉酸濃度在12nmol/L和tHcy水平在12umol/L的前提下，分析結果顯示，葉酸劑量為每日0.2mg,0.4mg,0.8mg,2.0mg和5.0mg時，Hcy濃度下降13%、20%,23%、23%和25%;同時加服維生素B12(400ug/d)可使Hcy進一步下降7%，而加服維生素B6似乎沒有明顯增強葉酸降低Hcy的作用。研究者認為，每日服用0.8mg葉酸可能會產生最好的降低Hcy的作用。Wald DS等 ^[21]  的一項隨機對照臨牀研究同樣表明，0.2mg,0.4mg,0.8mg,1.0mg/d葉酸劑量組中，0.8mg/d葉酸劑量具有最佳的降低Hcy療效。

馬來酸依那普利葉酸片以經典ACEI依那普利與0.8mg葉酸為基礎組方。經北京大學第一醫院李建平教授等 ^[2]  在中國6個研究中心的RCT臨牀驗證，依那普利葉酸片用於輕、中度原發性高血壓患者降壓、降低Hcy安全、有效。李建平教授等人的進一步分析表明 ^[22]  依那普利葉酸片對H型高血壓(Hcy>10umol/L)患者療效最佳，這表明依那普利葉酸片是H型高血壓患者的最佳選擇和基礎用藥。

孫寧玲等研究 ^[23]  表明使用依那普利葉酸片固定複方降壓、降低Hcy療效明顯優於降壓藥和葉酸的簡單聯合。

中國高血壓的防治重點應該是在控制血壓的同時，降低同型半胱氨酸。阜外高血壓診治中心吳海英教授在北京舉辦的“北京國際心血管病論壇”上發表了上述觀點。

我國科學家針對我國腦卒中是第一位死因特點，研發出的一類新藥依那普利葉酸片複方製劑，可以同時降低血壓和同型半胱氨酸，為我國H型高血壓控制和腦卒中預防提供了一個重要手段。大量研究表明：0.8 mg葉酸降同型半胱氨酸作用最強，而且安全。常用規格的依那普利葉酸片含有0.8mg的葉酸，是唯一批准上市的最佳劑量規格。2010年版中國高血壓指南中明確指出：

我國高血壓人羣伴有HHCY*比例較高 75%屬H型高血壓

降低同型半胱氨酸可以有效降低腦卒中

HHCY*是腦卒中的獨立危險因素，顯著增加高血壓患者血管事件風險，指導高血壓高危分層管理

HHCY*檢測具有臨牀診斷、篩查和防治干預價值的界值是≥10μmol/L

採用多效固定複方製劑“依那普利/葉酸片（依葉）”，具有降低心腦血管事件風險的優效性 ^[24] 

Hcy是人體必須氨基酸——蛋氨酸代謝中不斷產生的中間產物；Hcy升高可能因為環境因素(不良的飲食結構及習慣)或者基因因素(MTHFR限速酶活性下降使Hcy代謝異常)，因此改變飲食減少富含蛋氨酸食物的攝入，多食新鮮的蔬菜水果有益降Hcy。但是葉酸是一種B族維生素，人體自身不能合成，必須每天從食物、飲料、藥物等外源性物質中獲得來維持機體代謝的需要。含葉酸的食物很多，但由於天然的葉酸極不穩定，易受陽光、加熱的影響而發生氧化，所以人體真正能從食物中獲得的葉酸並不多。專家觀點：控制Hcy水平，行為改變要先行，藥物治療是關鍵。

上市的葉酸有0.4mg,5mg兩種規格，0.4mg小劑量葉酸片，在2000版藥典用法用量中明確為“預防用藥”，主要用作預防神經管畸形的初發和再發，而且能夠起到預防孕婦貧血、重度妊娠反應、自然流產和促進胎兒中樞神經系統正常發育，預防胎兒宮內發育遲緩等作用。5mg為“治療用藥”，主要用作維生素B12缺乏引起的巨幼紅細胞性貧血。

馬來酸依那普利葉酸片10mg/0.8mg是唯一獲得國家藥監局批准的用於治療伴有血同型半胱氨酸升高的高血壓的藥物。

高血壓患者服藥"三不"特點主要表現為，一是不願意服藥；二是不規律服藥，不遵醫囑，一味地根據廣告和別人的用藥經驗服藥；三是不管血壓升高程度，自己憑感覺服藥，感覺不難受不吃藥。建議高血壓患者一定到醫院查找病因，檢查有無糖尿病、心腎損害或相關疾病，並按規律服藥，平穩降壓。特別重要的是，高血壓“高危和很高危”患者必須立即開始藥物治療，H型高血壓作為特別危害中國人的高危類型，必須最大程度地對高血壓本身和相關的、能夠改變的心血管病危險因素進行干預治療。